連吡啶異惡唑類化合物作為法尼醇x受體激動劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及法尼醇X受體激動劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體地， 涉及連吡啶異惡唑類化合物作為法尼醇X受體激動劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著我國經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，心腦血管疾病患者日益增 多，而高脂血癥是導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的重要危險(xiǎn)因素。高脂血癥是由于人體全身脂肪代謝紊亂， 引起血漿中一種或多種脂質(zhì)結(jié)構(gòu)失衡的疾病，可直接引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病， 例如冠心病、動脈粥樣硬化等。最近一次全國營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查顯示，目前我國高血脂患 者超過1.6億人，其病發(fā)率呈逐年上升趨勢，而男性是高血脂的高發(fā)人群。2011年的《中國 心血管病報(bào)告》認(rèn)為，心腦血管疾病是我國城市居民死亡首位原因。因此，治療和預(yù)防高脂 血癥有重要的臨床意義。
[0003] 法尼醇X受體（FarnesoidXReceptor,FXR)是核受體超家族中的一員，分布的位 置主要為肝臟、小腸腎以及腎上腺等組織器官。在1999年，法尼醇X受體被證明為是膽汁 酸的受體，而膽汁酸在脂肪和脂溶性維生素的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分配以及膽固醇動態(tài)平衡等過程 中發(fā)揮了重要作用。法尼醇X受體通過參與膽汁酸代謝的基因表達(dá)來維持膽汁酸在體內(nèi)的 平衡。因此，法尼醇X受體可以作為高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥等疾病的治 療靶標(biāo)，法尼醇X受體的激動劑是治療高脂血癥的有效藥物。目前研發(fā)中的法尼醇X受體 激動劑僅有ObeticholicAcid(0CA，一種鵝脫氧膽酸衍生物）進(jìn)入了臨床三期。OCA為甾 體類化合物，存在一定的副作用，因此非留體類法尼醇X受體激動劑仍然是研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種新骨架結(jié)構(gòu)的連吡啶異惡唑類 化合物。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種新的此非留體類法尼醇X受體激動劑。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下方案予以實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 連吡啶異惡唑類化合物作為法尼醇X受體激動劑的應(yīng)用，所述連吡啶異惡唑類化 合物的結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
[0008]
[0009] 其中，R1為氫、烷基、烷氧基或鹵素；
[0011] R3為芐氧羰基（Cbz)、叔丁氧羰基（BOC)、9-芴甲氧羰基（FMOC)、芐基（Bn)或?qū)?氧苯基（PMP)。
[0012] 優(yōu)選地，R2中的n= 1、2或3。
[0013] 更優(yōu)選地，所述連吡啶異惡唑類化合物具有式（II)或式（III)所示的結(jié)構(gòu)式：
[0014]
[0015] 如上式（II)或式（III)所述結(jié)構(gòu)的連吡啶異惡唑類化合物作為法尼醇X受體激 動劑的應(yīng)用。
[0016] 一種藥物組合物，含有如上式（II)或式（III)所述結(jié)構(gòu)的連吡啶異惡唑類化合 物。
[0017] 含有如上式（II)或式（III)所述結(jié)構(gòu)的連吡啶異惡唑類化合物的藥物組合物作 為法尼醇X受體激動劑的應(yīng)用。
[0018] 上述藥物可用于治療和預(yù)防由法尼醇X受體引起的疾病的藥物。
[0019] 優(yōu)選地，法尼醇X受體引起的疾病為高脂血癥、糖尿病、炎癥或原發(fā)性膽汁性肝硬 化。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0021] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了一類對法尼醇X受體具有激動活性的連吡啶異惡唑類化合物， 并且細(xì)胞毒試驗(yàn)顯示該類化合物的毒性小。因此，本發(fā)明的研究開拓了非留體類法尼醇X 受體激動劑的范疇，另外，本發(fā)明公開的這類化合物可以用于治療高脂血癥、糖尿病、炎癥、 原發(fā)性膽汁性肝硬化等嚴(yán)重危害人體健康的疾病，在作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化研究方面具有良 好的發(fā)展前景。
【附圖說明】
[0022] 圖1為虛擬篩選設(shè)計(jì)流程。
[0023] 圖2為SYSU-23116S、SYSU-23298S兩個(gè)化合物對法尼醇X受體的激動活性測試數(shù) 據(jù)。
[0024] 圖3為SYSU-23116S、SYSU-23298S兩個(gè)化合物的細(xì)胞毒性測試數(shù)據(jù)。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明作出進(jìn)一步地詳細(xì)闡述，所述實(shí)施例 只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述實(shí)施例中所使用的試驗(yàn)方法如 無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，為可從商業(yè)途徑得到的 試劑和材料。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 多種藥物的虛擬篩選
[0028] 虛擬篩選具體步驟如圖1所示。本流程中收集470個(gè)用于建立篩選模型的分子， 其中標(biāo)記有細(xì)胞水平激動活性測試EC5。結(jié)果的法尼醇X受體調(diào)控劑分子有170個(gè)。采 用M0E2013. 08軟件對分子進(jìn)行加氫、去離子及絡(luò)合水分子、優(yōu)化二維結(jié)構(gòu)等處理。使用 DiscoveryStudio2. 5. 5軟件包，將470個(gè)化合物隨機(jī)按3 :1比例分成訓(xùn)練集和測試集。進(jìn) 而在DiscoveryStudio2. 5. 5軟件包中，用訓(xùn)練集建立樸素貝葉斯模型和遞歸分區(qū)模型，并 用測試集評價(jià)模型預(yù)測效果。通過計(jì)算Matthews相關(guān)系數(shù)等評價(jià)指標(biāo)在兩種機(jī)器學(xué)習(xí)方 法中各選出一種最優(yōu)模型用于篩選。
[0029] 虛擬篩選化合物庫為自備化合物數(shù)據(jù)庫?；衔飵斓奶幚矸椒ㄅc建立模型的分子 處理方法相同。準(zhǔn)備好的小分子庫用于虛擬篩選。
[0030] 分別用兩個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型對小分子庫進(jìn)行篩選。在樸素貝葉斯模型中，模型篩選 出了 163個(gè)小分子；在遞歸分區(qū)模型中，模型篩選出了 33個(gè)小分子。之后根據(jù)以下原則挑 選化合物：
[0031] (1)化合物骨架新穎；
[0032] (2)分子量大于200;
[0033] (3)分子具有多樣性。
[0034] 最終，15個(gè)化合物被選出并作為苗頭化合物進(jìn)行下一步的生物學(xué)測試。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 一、15個(gè)苗頭化合物經(jīng)過篩選后，發(fā)現(xiàn)SYSU-23116S(結(jié)構(gòu)式如式（II)所示）和 SYSU-23298S(結(jié)構(gòu)式如式（II)所示）兩種吡啶異惡唑類化合物對法尼醇X受體具有激動 活性。
[0037]SYSU-23116S(結(jié)構(gòu)式如式（II)所示）和SYSU-23298S(結(jié)構(gòu)式如式（II)所示） 兩種吡啶異惡唑類化合物是從北京大學(xué)化合物樣品庫申購得到。
[0038]
[0039] 為了確證SYSU-23116S和SYSU-23298S的結(jié)構(gòu)，應(yīng)用核磁共振儀和高分辨質(zhì)譜儀 對兩個(gè)活性化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。結(jié)果如下：
[0040]I.SYSU-23116S的結(jié)構(gòu)確證：
[0041] 1HMMR(400MHz，CDCl3)S11. 46(s，1H)，8. 54(dd，J= 4. 5,I. 6Hz，2H)，8. 37(d，J =5. 2Hz, 1H),7. 24-7. 21(m,2H), 6. 52 (s, 1H),4. 61 (d,J= 6. 3Hz, 2H),3. 48 (dd,J= 12. 7, 6. 9Hz, 2H),2. 85(t,J=7. 6Hz, 2H),2. 04-I.94(m,2H),I.47 (s, 9H),I.47 (s, 9H).13C M1R(100MHz，CDC13)S174.7，163.7，159.5，158.5，156.5，153.6，150.4，146.8，122. 5, 101. 4, 83. 5, 79. 6, 4