機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度控制在55°C_60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中， 干燥時(shí)注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達(dá)到均勻的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開(kāi)啟混合機(jī)混合5分鐘； 6)包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0020] 實(shí)施例4:枸櫞酸西地那非顆粒劑的制備： 處方：以重量份計(jì)如表3。
[0021] 表3枸櫞酸西地那非組合物處方
制備方法： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將硫酸鈣、枸櫞酸西地那非過(guò)100目篩； 2) 稱量：根據(jù)處方量稱量各原輔料； 3) 制粒：將處方量的枸櫞酸西地那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)低速混合10分鐘，加入處方量的純化水，濕混150-180秒制軟材，選 擇18目不銹鋼網(wǎng)安裝在旋壓造粒機(jī)機(jī)中制粒； 4) 干燥過(guò)篩：將沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度控制在55°C_60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中， 干燥時(shí)注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達(dá)到均勻的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開(kāi)啟混合機(jī)混合5分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0022] 試驗(yàn)例1:吸濕性試驗(yàn) 本試驗(yàn)例比較了本發(fā)明提供的枸櫞酸西地那非化合物和現(xiàn)有技術(shù)的枸櫞酸西地那非 的吸濕性。
[0023] 試驗(yàn)方法：分別在濕度60%和90%的條件下，室溫，各取樣品Ig置于電子天平上， 定時(shí)記錄重量，以檢測(cè)吸濕程度，結(jié)果見(jiàn)表4。
[0024] 表4樣品吸濕性測(cè)定結(jié)果
其中： 樣品I:本發(fā)明實(shí)施例1制得的枸櫞酸西地那非第一批； 樣品2 :本發(fā)明實(shí)施例1制得的枸櫞酸西地那非第二批； 樣品3 :按照"枸櫞酸西地那非合成工藝改進(jìn)"【向紅琳，胡高云，等.枸櫞酸西地那非 合成工藝改進(jìn)，湖南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2000,2 (1):47-48】的方法制得的枸櫞酸西地 那非化合物； 樣品4、枸橡酸西地那非原料藥進(jìn)口產(chǎn)品（PfizerIrelandPharmaceuticals)。
[0025] 從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)的枸櫞酸西地那非相比，本發(fā)明所提供的 枸櫞酸西地那非具有明顯改善的吸濕性。
[0026] 試驗(yàn)例2:穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、加速試驗(yàn) 取實(shí)施例2制得的枸櫞酸西地那非顆粒劑，在高溫40°C、相對(duì)濕度75% ±5%條件下6 個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見(jiàn)表5 : 表5加速試驗(yàn)考察結(jié)果
由加速試驗(yàn)結(jié)果可知，萬(wàn)艾可經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)水分、含量、有關(guān)物質(zhì)均有明顯變化， 而本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)性狀、水分、含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，且水分及有關(guān) 物質(zhì)含量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于進(jìn)口產(chǎn)品萬(wàn)艾可，由此可見(jiàn)，本發(fā)明所得的枸櫞酸西地那非顆粒劑穩(wěn) 定性好，水分、雜質(zhì)含量低。
[0027] 2、長(zhǎng)期試驗(yàn) 取樣品，按市售包裝，在長(zhǎng)期試驗(yàn)(溫度30°C±2°C、相對(duì)濕度65%±5%)條件下放置 24個(gè)月，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)檢查均無(wú)明顯變化，且水分均控制在1. 0%以下，有關(guān)物質(zhì)含量均在 0. 15%以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于進(jìn)口產(chǎn)品萬(wàn)艾可，由此可見(jiàn)，本發(fā)明所得的枸櫞酸西地那非顆粒劑穩(wěn) 定性好，水分、雜質(zhì)含量低。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，其特征在于：所述的組合 物由枸櫞酸西地那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜、純化水、硬脂酸鎂制成；所述的枸櫞 酸西地那非為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，其特征 在于：所述的組合物由10重量份的枸櫞酸西地那非、15. 5-16. 2重量份的乳糖、4-4. 8重量 份的硫酸鈣、2-2. 3重量份的酒石酸、0. 15-0. 25重量份的阿斯巴甜、8-12重量份的純化水、 0. 15-0. 25重量份的硬脂酸鎂制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，其特征 在于：所述的組合物由10重量份的枸櫞酸西地那非、15. 85重量份的乳糖、4. 4重量份的硫 酸鈣、2. 15重量份的酒石酸、0. 2重量份的阿斯巴甜、10重量份的純化水、0. 2重量份的硬脂 酸鎂制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，其特征 在于，所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振蕩篩將硫酸鈣、枸櫞酸西地那非過(guò)100目篩； 2) 稱量：根據(jù)處方量稱量各原輔料； 3) 制粒：將處方量的枸櫞酸西地那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜加入高速混合制 粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)低速混合10分鐘，加入處方量的純化水，濕混150-180秒制軟材，選 擇18目不銹鋼網(wǎng)安裝在旋壓造粒機(jī)機(jī)中制粒； 4) 干燥過(guò)篩：將沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度控制在55°C _60°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中， 干燥時(shí)注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達(dá)到均勻的干燥，干燥 至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開(kāi)啟混合機(jī)混合5分鐘； 6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，其特征 在于，所述的枸櫞酸西地那非的晶體的制備方法包括以下步驟： 配制35°C的枸櫞酸西地那非粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的 8倍的異丁醇和己烷的混合溶劑，所述的異丁醇、己烷的體積比為2:3,攪拌均勻后，邊降溫 邊攪拌，降溫速度為l〇°C /小時(shí)，攪拌速度為105轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為異丁醇和己烷 的混合溶劑體積2倍的環(huán)己烷，降溫至-5°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶3小時(shí)，過(guò)濾，減壓干燥后 得到枸櫞酸西地那非晶體化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由枸櫞酸西地那非、乳糖、硫酸鈣、酒石酸、阿斯巴甜、純化水、硬脂酸鎂制成。所述的枸櫞酸西地那非為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的枸櫞酸西地那非，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有改善的吸濕性，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，該枸櫞酸西地那非新晶型化合物制備的顆粒劑穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低，生物利用度高，提高了臨床應(yīng)用的安全性。
【IPC分類】A61K9/16, C07D487/04, A61P13/00, A61K31/519
【公開(kāi)號(hào)】CN105030780
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510584309
【發(fā)明人】曹正霞
【申請(qǐng)人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年9月15日