磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑和mTOR抑制劑的組合產(chǎn)品的制作方法
【專利說明】磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制劑和mTOR抑制劑的組合 產(chǎn)品
[0001] 本申請為2009年10月29日提交的申請?zhí)枮镻CT/EP2009/064274、發(fā)明名稱為"磷 脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制劑和mTOR抑制劑的組合產(chǎn)品"的國際申請的分案申請，該國 際申請于2011年4月29日進(jìn)入中國國家階段，申請?zhí)枮?00980143173. 6。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及含有磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制劑化合物（一種嘧啶衍生物） 和mTOR抑制劑的藥物組合產(chǎn)品，以及所述組合產(chǎn)品在治療增殖性疾病、特別是哺乳動物雷 帕霉素靶蛋白（mTOR)激酶依賴性疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 已證實mTOR抑制可以誘導(dǎo)能夠引起癌細(xì)胞中AKT激活的上游胰島素樣生長因子1 受體（IGF-IR)信號傳導(dǎo)。該現(xiàn)象被認(rèn)為在減弱對mTOR抑制的細(xì)胞響應(yīng)中起作用并且可能 減弱mTOR抑制劑的臨床活性。例如，在一項在患有晚期實體瘤的患者中進(jìn)行的I期研究中， 在所有患者的約50%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了pAKT的增加（Taberno等人，JournalofClinical Oncology，26 (2008)，pp1603-1610)。盡管對于增殖性疾病患者而言有大量的治療方案可 供選擇，但仍然需要有效且安全的治療劑以及它們在聯(lián)合療法中的優(yōu)先使用。
[0004] 發(fā)明概沐
[0005] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑可以減少或阻斷mTOR抑制劑對AKT的磷酸化和激活。因 此，本發(fā)明提供了減少或阻斷mTOR抑制劑對AKT的磷酸化和激活的方法，該方法包括向有 需要的溫血動物施用PI3K抑制劑。
[0006] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療依賴于用mTOR抑制劑治療過程中的AKT 獲得性磷酸化和激活的增殖性疾病的方法，該方法包括向有需要的溫血動物施用PI3K抑 制劑。
[0007] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療對用mTOR抑制劑的治療耐藥或敏感度 下降的增殖性疾病的方法，該方法包括向有需要的溫血動物施用治療有效量的PI3K抑制 劑。所述耐藥是由于例如AKT的磷酸化和激活引起的。
[0008] 另一方面，本發(fā)明提供了提高用mTOR抑制劑治療增殖性疾病的效力的方法，該方 法包括向有需要的溫血動物施用PI3K抑制劑和mTOR抑制劑。
[0009] 另一方面，本發(fā)明提供了包含PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑的藥物 組合物。
[0010] 另一方面，本發(fā)明提供了PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑在生產(chǎn)用于 治療或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的用途。
[0011] 另一方面，本發(fā)明提供了通過施用PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑來 治療或預(yù)防增殖性疾病的方法。
[0012] 另一方面，本發(fā)明提供了包含PI3K抑制劑化合物和至少一種mTOR抑制劑的用于 治療或預(yù)防增殖性疾病的藥物組合產(chǎn)品。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供了PI3K抑制劑化合物和選自下列的mTOR抑制劑的組合 產(chǎn)品：RAD雷帕霉素（西羅莫司）和其衍生物/類似物例如依維莫司或RAD001 ;CCI-779、 ABT578、SAR543、子囊霉素（FK506 的乙基類似物）、AP23573、AP23841、KU-0063794、 INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和0SI027,其中的活性成分在每種情況下以游 離形式或可藥用鹽的形式存在，并且任選的包含至少一種可藥用載體，用于同時、分別或依 次使用來治療哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)激酶依賴性疾病。
[0014] 另一方面，PI3K抑制劑是5- (2, 6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡 啶-2-基胺（化合物I) ?
【附圖說明】
[0015] 圖1顯示了在依維莫司（RAD001)以及依維莫司（RAD001)聯(lián)合化合物I的存在下 BT474乳腺腫瘤細(xì)胞中的AKT磷酸化水平。
[0016] 圖2顯示了在依維莫司（RAD001)以及依維莫司（RAD001)聯(lián)合化合物I的存在下 MDA-MB-231乳腺腫瘤細(xì)胞中的AKT磷酸化水平。
[0017]發(fā)明詳沐
[0018]W007/084786描述了一種嘧啶衍生物，已發(fā)現(xiàn)其具有脂質(zhì)激酶例如PI3-激酶活 性。適用于本發(fā)明的具體的嘧啶衍生物、其制備方法以及包含它們的適宜藥物制劑記載于 W007/084786中并且包括式（I)的化合物
[0019]
[0020] 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中，W是CRw或N，其中Rw選自
[0021] (1)氫、
[0022] ⑵氰基、
[0023] (3)鹵素、
[0024] (4)甲基、
[0025] ⑶三氟甲基、
[0026] (6)磺酰氨基；
[0027]R1 選自
[0028] (1)氫、
[0029] (2)氰基、
[0030] (3)硝基、
[0031] (4)鹵素、
[0032] (5)取代和未取代的烷基、
[0033] (6)取代和未取代的鏈烯基、
[0034] (7)取代和未取代的炔基、
[0035] (8)取代和未取代的芳基、
[0036] (9)取代和未取代的雜芳基、
[0037] (10)取代和未取代的雜環(huán)基、
[0038] (11)取代和未取代的環(huán)烷基、
[0039] (12)_C0Rla、
[0040] (13)-CO2Rla^
[0041] (14)-CONRlaRlb、
[0042] (15)-NRlaRlb、
[0043] (16)-NRlaCORlb、
[0044] (17)-NRlaSO2Rlb、
[0045] (18)-OCORla、
[0046] (19)-ORla、
[0047] (20)_SRla、
[0048] (21)-SORla、
[0049] (22) -SO2R1JP
[0050] (23)-SO2NRlaRlb，
[0051] 其中Rla和Rlb彼此獨立地選自
[0052] (a)氫、
[0053] (b)取代或未取代的烷基、
[0054] (c)取代和未取代的芳基、
[0055] (d)取代和未取代的雜芳基、
[0056] (e)取代和未取代的雜環(huán)基和
[0057] (f)取代和未取代的環(huán)烷基；
[0058] R2 選自
[0059] (1)氫、
[0060] (2)氰基、
[0061] (3)硝基、
[0062] (4)鹵素、
[0063] (5)羥基、
[0064] (6)氨基、
[0065] (7)取代和未取代的烷基、
[0066] (8)-⑶心和
[0067] (9)-NR2aCOR2b，
[0068] 其中R2a和R2b彼此獨立地選自
[0069] (a)氫和
[0070] (b)取代或未取代的烷基；
[0071] R3選自
[0072] (1)氫、
[0073] ⑵氰基、
[0074] (3)硝基、
[0075] (4)鹵素、
[0076] (5)取代和未取代的烷基、
[0077](6)取代和未取代的鏈烯基、
[0078] (7)取代和未取代的炔基、
[0079] (8)取代和未取代的芳基、
[0080] (9)取代和未取代的雜芳基、
[0081] (10)取代和未取代的雜環(huán)基、
[0082] (11)取代和未取代的環(huán)烷基、
[0083](12)-COR3a、
[0084](13)-NR3aR3b、
[0085](14)-NR3aCOR3b、
[0086] (15) -NR3aSO2R3bN
[0087] (16)-OR3a、
[0088] (17)-SR3a、
[0089] (18)-SOR3a、
[0090] (19)-SO2R3JP
[0091] (20)-SO2NR3aR3b'
[0092] 其中R3a和R3b彼此獨立地選自
[0093] (a)氫、
[0094](b)取代或未取代的烷基、
[0095] (c)取代和未取代的芳基、
[0096](d)取代和未取代的雜芳基、
[0097] (e)取代和未取代的雜環(huán)基和
[0098](f)取代和未取代的環(huán)烷基；并且
[0099]1?4選自 [0100] ⑴氫和
[0101] (2)鹵素。
[0102] 在式⑴化合物的定義中使用的基團(tuán)和符號具有W007/084786中所述的含義，在 此將W007/084786的公開內(nèi)容引入本文作為參考。
[0103] 本發(fā)明的優(yōu)選化合物是W007/084786中具體描述的化合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明 化合物是5-(2, 6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（化合物 I)。5-(2, 6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成記載于 W007/084786 的實施例 10。
[0104] 本發(fā)明的組合產(chǎn)品包括靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶的活性/功能 的化合物。這些化合物被稱為"mTOR抑制劑"并且包括但不限于如下化合物：靶向/抑制mTOR激酶家族成員的蛋白或抗體，例如RAD、雷帕霉素（西羅莫司）和其衍生物/類似物例 如依維莫司或RAD001或通過直接與酶的ATP結(jié)合狹縫結(jié)合抑制mTOR的激酶活性的化合 物。西羅莫司也被稱為RAPAMUNE，依維莫司或RAD001也被稱為