具有提高的生物利用度的皮質類固醇的局部制劑的制作方法
【專利說明】具有提高的生物利用度的皮質類固醇的局部制劑
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求于2013年2月28日提交的美國臨時專利申請系列號61/770, 562的 優(yōu)先權，將所述美國臨時專利申請的內(nèi)容援引加入本文。
[0003] 背景
[0004]目前可用的炎癥性皮膚病癥（例如銀肩病和特應性皮炎）的局部治療是基于窄范 圍劑型中的有限數(shù)目的活性成分。在輕度和局部性銀肩病的治療中，盡管也使用非類固醇 活性劑（諸如類視色素、維生素D類似物、焦油、地蒽酚和角質軟化劑），局部皮質類固醇仍 然是優(yōu)選的藥物。在特應性皮炎的治療中，盡管其它的選擇包括鈣神經(jīng)素抑制劑或并行使 用皮質類固醇和鈣神經(jīng)素抑制劑，皮質類固醇再次是優(yōu)選的療法。
[0005] 礦物油和植物油是乳劑系局部制劑的油相中通常使用的賦形劑。盡管兩個種類的 化合物均為油，但它們的化學是根本上不同的。植物油是具有親水和疏水特性的復雜分子； 此外，它們是非均一分散的（即它們包含一些單獨的脂肪酸）。相反，盡管礦物油就分子結 構而言仍是由不同種類組成的，其是更不復雜的；礦物油幾乎都是疏水的，并且它們主要包 含烷基鏈。
[0006] 類似地，表面活性劑和助表面活性劑是乳劑系局部制劑中通常使用的賦形劑。將 它們共同使用以調(diào)節(jié)乳劑液滴大小和乳劑穩(wěn)定性。通常變化助表面活性劑/表面活性劑比 率以用于使制劑穩(wěn)定性最大化。
[0007] 盡管水包油乳劑系局部制劑是已知的，使用制劑來特別優(yōu)化活性成分的生物利用 度并因此優(yōu)化治療結果是未被教導的。例如，美國專利5, 635, 497教導具有高重量分數(shù)的 不連續(xù)油相的水包油乳劑組合物。然而，5, 635, 497未教導使用植物油來優(yōu)化活性成分的生 物利用度，并且未教導可如何調(diào)節(jié)油相組分及其比率以優(yōu)化治療結果。
[0008] 美國專利7, 378, 405、7, 981，877、8, 399, 502和8, 546, 364教導包含具有高亞油酸 含量的植物油的水包油乳劑制劑。這些專利教導使用植物油作為所摻入的活性成分的化學 穩(wěn)定劑。這些專利中沒有一個教導使用植物油來優(yōu)化活性成分的生物利用度，或者可如何 調(diào)節(jié)油相組分及其比率以優(yōu)化治療結果。
[0009] 美國專利申請公開2011/0305643教導包含高重量百分比的油相的水包油乳劑系 氣霧劑泡沫組合物。盡管US 2011/0305643中公開的組合物包含植物油，所公開的申請并 未教導使用植物油來優(yōu)化活性成分的生物利用度，其也沒有教導調(diào)節(jié)油相組分及其比率以 優(yōu)化治療結果。
[0010] 存在對于配制其中活性成分的生物利用度被優(yōu)化，并且可被精確和準確地預測的 局部制劑的方法的需求。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及提高水包油乳劑中皮質類固醇的生物利用度的方 法，其包括改變表面活性劑、助表面活性劑、潤滑劑和水的濃度，從而形成改善的包含皮質 類固醇的乳劑的步驟。
[0013] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述改善的包含皮質類固醇的乳 劑包含：
[0014] 皮質類固醇；
[0015] 表面活性劑和助表面活性劑；
[0016] 包含至少第一潤滑劑和第二潤滑劑的油相；以及
[0017] 水；
[0018] 其中所述第一潤滑劑為植物油，并且所述第二潤滑劑為礦物油；并且植物油與礦 物油的重量比率為約0. 03至約1. 00。
[0019] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及任一種前述方法，其中所述皮質類固醇為氫化可 的松17- 丁酸酯（HCB)。
[0020] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及治療皮膚病癥的方法，其包括以下步驟：
[0021] 向有需要的個體的皮膚區(qū)域局部施用治療有效量的任一種前述改善的包含皮質 類固醇的乳劑。
[0022] 附圖簡述
[0023] 圖1將多種本發(fā)明的示例性制劑的組分的重量百分比制表。*N.P.=不存在。
[0024] 圖2將實施例2中描述的血管收縮測定中的患者人群（ITT人群）的人口統(tǒng)計信 息制表。
[0025] 圖3將血管收縮評分（ITT人群）的總結制表。*具有相同字母（A-E)的治療組相 互之間無顯著性差異。t基于平均評分的REGWQ分組。
[0026] 圖4描繪血管收縮目測評分總和的柱狀圖（ITT人群）。
[0027] 圖5描繪血管收縮平均目測評分的柱狀圖（ITT人群）。
[0028] 圖6將由本發(fā)明的多種示例性制劑的氫化可的松丁酸酯體外釋放的數(shù)據(jù)制表。
[0029] 圖7描繪本發(fā)明的多種示例性制劑的作為時間函數(shù)的氫化可的松17-丁酸酯（"氫 化可的松丁酸酯"）釋放的累積量。
[0030] 圖8描繪本發(fā)明的多種示例性制劑的作為時間函數(shù)的氫化可的松17- 丁酸酯（"氫 化可的松丁酸酯"）釋放的累積量。
[0031] 圖9描繪本發(fā)明的多種示例性制劑的作為時間函數(shù)的氫化可的松17-丁酸酯（"氫 化可的松丁酸酯"）的釋放速率。
[0032] 圖10描繪本發(fā)明的多種示例性制劑的作為時間函數(shù)的氫化可的松17-丁酸酯 ("氫化可的松丁酸酯"）的釋放速率。
[0033] 圖11將本發(fā)明的多種示例性泡沫制劑的密度制表。
[0034] 圖12將本發(fā)明的多種示例性制劑的粘度制表。
[0035] 圖13將實施例6中描述的臨床有效性實驗中的患者人群（ITT人群）的人口統(tǒng)計 信息制表。
[0036] 圖14描繪對于本發(fā)明的示例性制劑，作為治療時間函數(shù)的受累特應性皮炎的體 表面積的平均百分比降低。左柱=媒介物；中柱=0. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0037] 圖15描繪在用本發(fā)明的示例性制劑治療29天后，表現(xiàn)出苔蘚樣變癥狀改善的治 療人群的百分比。左柱=媒介物；中柱=〇. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0038] 圖16描繪在用本發(fā)明的示例性制劑治療29天后，表現(xiàn)出抓痕改善的治療人群的 百分比。左柱=媒介物；中柱=0. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0039] 圖17描繪在用本發(fā)明的示例性制劑治療15天后，表現(xiàn)出滲出/結痂癥狀改善的 治療人群的百分比。左柱=媒介物；中柱=〇. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0040] 圖18描繪在用本發(fā)明的示例性制劑治療15天后，表現(xiàn)出硬結/丘疹形成改善的 治療人群的百分比。左柱=媒介物；中柱=〇. 1% HCB ;右柱=0. 15% HCB。
[0041] 發(fā)明詳述
[0042]概沭
[0043] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及提高局部皮質類固醇的生物利用度的方法，其通 過將活性成分配制在包含多于30%油相組分和少于70%水的高粘度水包油乳劑，然后包 裝入氣霧劑罐中并用氫氟經(jīng)（hydrofluorocarbon)拋射劑加壓來進行。當氣霧劑罐被驅動 時，分配稠密的時間和溫度穩(wěn)定的泡沫。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及分配的泡沫，其包 含皮質類固醇，諸如氫化可的松丁酸酯，并且其適合用于炎癥性皮膚病癥的局部治療。在某 些實施方案中，所述分配的泡沫的密度為〇. 05-0. 5g/cm3,并且其被容易地涂覆在大面積的 體表，所述分配的泡沫是時間和溫度穩(wěn)定的，其使皮膚濕潤、減少經(jīng)表皮水損失，是耐受良 好的，是非刺激性的，并且改善活性成分的生物利用度。在某些實施方案中，當使泡沫經(jīng)受 剪切力時，其快速地瓦解，這使得其能夠快速且有效地施用于大面積的體表。在炎癥性皮膚 病癥的治療中，可將分配的泡沫施用于受影響的區(qū)域至少每天一次。
[0044] 在某些實施方案中，所述形成氣霧劑泡沫濃縮物的水包油乳劑包含約8. 0%至約 12. 0%表面活性劑/助表面活性劑、約20. 0%至約25. 5%潤滑劑和約54. 0%至約72. 0% 水。在某些實施方案中，更具體地，所述氣霧劑泡沫濃縮物包含約4. 5 %至約7. 0 %鯨蠟 硬脂醇、約5. 0 %至約7. 0 %鯨蠟醇聚醚-20、約5. 5 %至約6. 5 %紅花油、約10. 5 %至約 11. 5%輕質液體石錯、約0. 85%至約0. 95%二甲硅油和約6. 0%至約7. 0%白凡士林。在 某些實施方案中，所述氣霧劑泡沫濃縮物組合物的粘度為約55,OOOcps至約110,OOOcps。 在某些實施方案中，通過所述方法限定的組合物的密度為約0. 13g/cm3至約0. 50g/cm3。在 某些實施方案中，所述方法的氣霧劑泡沫組合物表現(xiàn)出約0. 9至約1. 5的平均血管收縮測 定（VCA)評分。
[0045] 在某些實施方案中，本發(fā)明涉及同時系統(tǒng)改變植物油與礦物油的比率以及助表面 活性劑/表面活性劑比率，以實現(xiàn)所述目標。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及優(yōu)化局部制劑 的活性成分的生物利用度，這進而能夠用于優(yōu)化治療結果。
[0046] 定義
[0047] 為了方便起見，此處收集了用于說明書和所附權利要求書中的某些術語。這些定 義應根據(jù)整個公開文件來閱讀，并由本領域技術人員理解。
[0048] 如在說明書和權利要求書的文中使用的不定冠詞"a"和"an"，除非有明確相反地 表示，應該理解為意指"至少一種（個）"。
[0049] 如在說明書和權利要求書的文中使用的術語"和/或"，應該理解為意指如此結合 的元素"二者擇一或者兩者都"，即在一些情況下元素結合存在，在其它情況下二者擇一地 (disjunctively)存在。多個用"和/或"列出的元素應該以相同的方式解釋，即"一個或 多個"所述元素如此結合。除了通過"和/或"從句具體定義的元素，無論與那些具體定義 的元素相關或不相關，其它元素可任選地存在。因此，作為非限制性實例，當用于與開放式 語言（如"包括/包含"）結合提及"A和/或B"時，在一個實施方案中，可僅指A(任選地 包括除了 B的元素）；在另一個實施方案中，可僅指B(任選地包括除了 A的元素）；在另一 實施方案中，可指A和B二者（任選地包括其它元素）等。
[0050] 如在說明書和權利要求書的文中使用的術語"或"，應該理解為意指如此結合的元 素"二者擇一或者兩者都"，即在一些情況下元素結合存在，在其它情況下二者擇一地存在。 多個用"或"列出的元素應該以相同的方式解釋，即"一個或多個"所述元素如此結合。除 了通過"或"從句具體定義的元素，無論與那些具體定義的元素相關或不相關，其它元素可 任選地存在。因此，作為非限制性實例，當用于與開放式語言（如"包括/包含"）結合提及 "A或B"時，在一個實施方案中，可僅指A(任選地包括除了 B的元素）；在另一個實施方案 中，可僅指B (任選地包括除了 A的元素）；在另一實施方案中，可指A和B二者（任選地包 括其它元素）等。
[0051] 如在說明書和權利要求書的文中使用的，提及一系列一個或多個元素時的術語 "至少一種（個）"應該理解為意指至少一種（個）元素，其選自在所列元素中的任意一種 (個）或多種（個）元素，但是不一定包括在列出的元素中的具體列出的每個元素的至少一 種（個），并且不排除在所列元素中的元素的任意組合。該定義也允許除了在術語"至少一 種（個）"指代的所列元素中的具體定義的元素之外的元素可任選地存在，無論其與具體定 義的元素相關或不相關。因此，作為一非限制性實例，"A和B中的至少一種（個）"（或等 同地"A或B中的至少一種（個）"，或等同地"A和/或B中的至少一種（個）")，在一個實 施方案中，可指至少一種（個），任選地包括多于一種A，沒有B存在（以及任選地包括除B 之外的元素）；在另一實施方案中，可指至少一種（個），任選地包括多于一種B，沒有A存 在（以及任選地包括除A之外的元素）；在另一實施方案中，可指至少一種（個），任選地包 括多于一種A，以及至少一種，任選地包括多于一種B (以及任選地包括其它元素）等。
[0052] 也應該理解，除非有明確相反地表示，在包括多于一個步驟或行為的本文請求保 護的任意方法中，所述方法的步驟或行為的順序不一定局限于的所記載的方法的步驟或行 為的順序。
[0053] 在權利要求書以及說明書中，所有過渡的術語諸如"包括"、"包含"、"帶有"、"具 有"、"含有"、"涉及"、"容納"、"包括…"等理解為開放式，即意指包括但不限于。只有過 渡的術語"由…組成"和"基本上由…組成"應分別是封閉或半封閉的過渡的術語，如在 the United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111. 03中所說明。
[0054]本發(fā)_的乳劑和組合物的示例件組分如下f描沭本發(fā)曰月的組合物的多種組分的 示例性實體。
[0055] 1.拋射劑
[0056] 在某些實施方案中，所述拋射劑是HFA或一種或多種氫氟烴的混合物。合適的氫 氟烴包括1，1，1，2-四氟乙烷（HFA 134a)、1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA227)，并且這些和 其它目前批準或可能獲得批準用于制藥用途的HFA的混合物和摻合物是合適的