穩(wěn)定的葡萄糖激酶活化劑組合物的制作方法
【專利說明】穩(wěn)定的葡萄糖激酶活化劑組合物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及包括葡糖激酶（GK)活化劑的適用于口服給藥的穩(wěn)定藥物組合物。本 發(fā)明還涉及制備和使用這樣的藥物組合物的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] {2_ [3_環(huán)己基_3_ (反式_4_丙氧基-環(huán)己基）-脈基]-噻唑_5_基硫烷基}-乙 酸（公開在，例如，美國專利號7851636中）是作為GK活化劑，其敏化葡糖激酶（GK)傳感 器系統(tǒng)。GK是屬于己糖激酶家族的酶，其催化葡萄糖代謝的第一步，即葡萄糖轉化為葡萄 糖-6-磷酸。GK可以通過作為葡萄糖傳感器，并造成在響應血糖水平波動的代謝或細胞功 能中的變化而調節(jié)碳水化合物的代謝。GK用作在胰腺，肝臟，腸和大腦的葡萄糖傳感器。 {2-[3-環(huán)己基3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸是一種 肝選擇性的GK活化劑，在葡萄糖的存在下不通過胰腺增加胰島素的分泌。
[0004] 用于口服給藥的理想的藥物具有中度到高水溶性和膜滲透性，從而迅速溶解該藥 物在胃腸液中，以及允許快速吸收到血流中。然而，顯著量的藥物候選物是難溶的，并呈現(xiàn) 用于口服遞送的主要障礙。不良溶解度通常是不完整的或不穩(wěn)定的吸收，生物利用度差，緩 慢發(fā)生作用，患者到患者的PK變異性，強的食物效應，高劑量的要求的原因。
[0005] 制劑策略已被探索以改善低溶解度的藥物的溶解度，包括形成無定形的藥物的固 體分散體，液體填充的膠囊，和粒度減小。粒度減少包括減少更大的藥物顆粒以形成更小的 納米粒子。然而，形成藥物納米粒子有其挑戰(zhàn)。例如，穩(wěn)定來自聚集的納米粒子是困難的， 配制成固體劑型時尤為如此。轉換粒子懸浮液成固體形式過程中創(chuàng)建的條件可導致粒子聚 集，增加粒度或誘導穩(wěn)定劑的結晶，其在維持納米粒子的大小和穩(wěn)定性中呈現(xiàn)出很大的挑 戰(zhàn)。此外，形成顆粒聚集體通常是不可逆的，其中結塊一旦在分散媒介物中被重構，不能恢 復成單獨分散的粒子。
[0006] 一定的GK活化劑是難溶的，包括{2-[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己 基）_脲基]-噻唑-5-基硫烷基} _乙酸，這導致高劑量的要求，高的PK變異性和強的食物 的影響。因此，需要一種穩(wěn)定的制劑，其可提高含有這類試劑的藥物組合物的溶解性和穩(wěn)定 性。申請人現(xiàn)已開發(fā)了這樣可溶性的，穩(wěn)定的和生物可利用的制劑，其在本文中公開。
【發(fā)明內容】
[0007] 本發(fā)明涉及包括葡糖激酶（GK)活化劑的適用于口服給藥的穩(wěn)定藥物組合物。本 發(fā)明還涉及制備和使用這樣的藥物組合物的方法。
[0008] 在一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括納米粒子和一種或多種堿化劑，其中 所述納米粒子具有約〇. 5nm至約1000 nm之間的平均直徑，具有大約0. 001至約0. 400的多 分散性指數(shù)并且包括{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基 硫烷基}_乙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0009] 在一些實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括納米粒子，一種或多種堿化劑 和一種或多種再分散劑，其中所述納米粒子具有約〇. 5nm至約1000 nm之間的平均直徑，并 包括{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸 或其藥學上可接受的鹽。
[0010] 在另一個方面，本發(fā)明涉及通過施用GK活化劑治療各種病癥的方法。在一些實施 方案中，本發(fā)明涉及治療II型糖尿病，包括給予有需要的患者藥物組合物，其包括納米粒 子和一種或多種堿化劑，其中所述納米粒子具有約〇. 5nm至約1000 nm之間的平均直徑，具 有大約0. 001至約0. 400的多分散性指數(shù)，并且包括治療有效量的{2-[3_環(huán)己基-3-(反 式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0011] 在其他實施方案中，本發(fā)明涉及改善血糖控制的方法，包括給予有需要的患者藥 物組合物，其包括納米粒子和一種或多種堿化劑，其中所述納米粒子具有約0. 5nm至約 1000 nm之間的平均直徑，具有約0. 001至約0. 400的多分散性指數(shù)，并且包括將治療有效量 的{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或 藥學上可接受的鹽。
[0012] 附圖的簡單說明
[0013] 圖1.納米化的{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基 硫烷基}_乙酸的X射線粉末衍射（XRPD)圖案。"A"為納米化之前的凍干藥物懸浮液衍射 圖案。"B"為納米化后凍干藥物懸浮液的衍射圖案。
[0014] 圖2.在納米化前和通過微流化納米化后從冷凍干燥的藥物懸浮液得到{2-[3-環(huán) 己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的差示掃描量熱 (DSC)曲線圖。"A"是在納米化之前凍干的藥物懸浮液DSC曲線圖。"B"是在納米化后凍干 藥物懸浮液DSC曲線圖。
[0015] 圖3. {2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷 基}-乙酸的噴霧干燥的納米粒子的XPRD圖案。
[0016] 圖4. {2-[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫 烷基}-乙酸的噴霧干燥的納米粒子的明膠膠囊和納米粒子化的{2-[3_環(huán)己基-3-(反 式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的明膠膠囊的溶出。
[0017] 圖5.將以下在體內暴露于比格犬：i )噴霧干燥的包含{2_[3_環(huán)己基-3-(反 式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的納米粒子膠囊和ii ) {2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸納米 粒子的膠囊，與其相比的是，iii)在水溶液中的{2-[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己 基）_脲基]-噻唑-5-基硫烷基}_乙酸和iv)含有與微粉化的{2-[3-環(huán)己基-3-(反式 4_丙氧基-環(huán)己基）_脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸一同配制的顆粒的膠囊（參考膠 囊）。
[0018] 圖6.以下在人類中的體內暴露（AUC) :i)實施例39中制備的含{2-[3_環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的噴霧干燥的納米 膠囊和ii)實施例40中制備的{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻 唑-5-基硫烷基}乙酸納米粒子膠囊，與之比較的含有與微粉化的{2-[3_環(huán)己基-3-(反 式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸一同配制的顆粒的膠囊（參 考膠囊）。
[0019] 圖7.以下在人類在的體內暴露（C_) :i)實施例39中制備的含{2_[3_環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的噴霧干燥的納米 粒子膠囊和ii)實施例40中制備的{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲 基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸納米粒子膠囊，在之比較的含有與微粉化的{2-[3-環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸一同配制的顆粒的 膠囊（參考膠囊）。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] {2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙 酸或其藥學上可接受的鹽的新穩(wěn)定的組合物，使用這些藥物組合物的治療方法，以及用于 制備這些藥物組合物的方法在本文被提供。
[0022] {2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙 酸是生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS)下的第IV類藥物，具有低的溶解度和低的滲透性。其結果 是，IV類藥物具有差生物利用度，并且通常不能很好地吸收，而具有高的變異性。然而，制 備含一種穩(wěn)定的，生物可利用的含有{2_[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲 基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其藥學上可接受的鹽的組合物是不顯而易見的。這樣的 組合物可以顯示出增強的穩(wěn)定性，這是高度生物可利用的和在胃的環(huán)境中，例如，在PH 1-4 容易釋放活性成分，具有所需溶出性質。
[0023] 在一個方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包括固體穩(wěn)定化的粒子和藥學上 可接受的賦形劑，其中所述固體穩(wěn)定化的粒子包含治療有效量的{2_[3_環(huán)己基-3-(反 式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其藥學上可接受的鹽。在 一些實施方案中，固體穩(wěn)定化的粒子還包含一種或多種堿化劑。在其它的實施方案中，固 體穩(wěn)定化的粒子還包含一種或多種再分散劑。在又其他實施方案中，該固體穩(wěn)定化的粒子 還包含一種或多種再分散劑和一種或多種堿化劑。在一些實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組 合物，其包括納米粒子和一種或多種堿化劑，其中該納米粒子具有約〇. 5nm至約1000 nm的 平均直徑，約0. 001至約0. 400的多分散性指數(shù)，并且包括{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其藥學上可接受的鹽。在其他實施 方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括納米粒子，一種或多種堿化劑和一種或多種再分散 劑，其中所述納米粒子具有約〇? 5nm至約1000 nm的平均直徑和包括{2-[3-環(huán)己基-3-(反 式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其藥學上可接受的鹽。所述 固體穩(wěn)定化的粒子包含{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基 硫烷基}_乙酸或其藥學上可接受的鹽，其量為約1 %至約80% w/w。在一些實施方案中， {2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其 藥學上可接受的鹽的存在量為約2. 5%至約65% w/w。在其它的實施方案中，{2-[3_環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其藥學上可接受 的鹽存在量為約5 %至約60% w/w。
[0024] 合適的堿化劑包括適合于口服給藥的任何堿性化合物，包括，例如，葡甲胺，碳酸 鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氧化鎂，氫氧化鈣，氫氧化鈉，氫氧化鉀，二乙醇胺，碳酸氫鉀，檸檬酸 鉀，鈉硼酸鹽，檸檬酸鈉，三乙醇胺，或它們的組合。堿化劑可以以約〇. 1%至約90% w/w的 量存在。
[0025] 在一些實施方案中，堿化劑與活性成分的比率為約2 :1至約1:50。在其它實施方 案中，堿化劑與活性成分的比率為約2 :1至約1 :2。在某些實施方案中，該藥物組合物的微 環(huán)境pH大于約6。例如，大于約8,大于約9,大于約10或大于約11。不希望受理論的束縛， 申請人認為，該藥物組合物的微環(huán)境PH值增強了活性劑針對降解的穩(wěn)定性，以及提高活性 成分的溶出。
[0026] 合適的再分散劑是具有良好的水中溶解性的試劑，是不吸濕的，可以容易形成與 藥物顆粒的氫鍵。在一些實施方案中，再分散劑是糖醇。再分散劑包括，例如，甘露糖醇，海 藻糖，木糖醇，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，葡聚糖，乳糖醇，麥芽糖醇，赤蘚醇，蘇糖醇，阿糖醇，核 糖醇，半乳糖醇，巖藻糖醇，艾杜糖醇，肌醇（inocitol)，velomitol，異麥芽糖，菊粉或它們 的混合物。不束縛于任何理論，再分散劑可通過一種機制穩(wěn)定微粒和/或納米粒子，其中在 干燥過程中再分散劑分子（例如，糖醇）代替水分子包圍粒子，形成再分散劑分子和粒子之 間的氫鍵，由此固定化粒子和限制粒子-粒子相互作用，其導致聚合。
[0027] 固體穩(wěn)定粒子的制備
[0028] 本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物包含固體穩(wěn)定化的粒子。穩(wěn)定固體粒子可如下制備：開 始于包含{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙 酸或其藥學上可接受的鹽和溶劑的粒子懸浮液，然后從懸浮液中除去溶劑，以形成固體穩(wěn) 定化的粒子。粒子懸浮液包括微懸浮液，即，包括微米尺寸范圍在約I y m至約100 y m內的 粒子的懸浮液，或納米懸浮液，即，包括納米尺寸范圍在約〇. 5nm至約1000 nm的粒子的懸浮 液，或它們的混合物。在示例性的實施方案中，粒子懸浮液包括納米粒子。
[0029] 從粒子懸浮液除去溶劑的合適方法包括，例如，制粒，凍干，真空干燥，烘爐干燥， 干燥劑干燥和噴霧干燥。對粒子懸浮液的合適的溶劑包括由一個管理機構，例如，美國食品 與藥物管理局公認安全（GRAS)的任何溶劑，并且應該與藥物物質兼容，并對藥物產(chǎn)品提供 最小的溶解度。這樣的溶劑包括水性和有機溶劑，例如，水，甲醇，庚烷，丙醇，異丙醇，乙酸， 丙酮，乙酸乙酯，乙醇，以及它們的混合物。示例性的粒子懸浮液包括水。
[0030] 粒子懸浮液可通過各種方法制備，這些方法可分為兩類：自上