使用噻吩并三唑并二氮雜*化合物治療淋巴瘤的方法
【專利說明】使用噻吩并三唑并二氮雜草化合物治療淋巴瘤的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及使用藥學上可接受量的包含噻吩并三唑并二氮雜罩化合物的組合物 治療B-細胞惡性腫瘤和T-細胞惡性腫瘤的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 經(jīng)由染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，含布羅莫結(jié)構(gòu)域（bromodomain)的蛋白質(zhì)在基因表達調(diào)節(jié) 中起到重要的作用。使用BRD2/3/4的抑制劑（布羅莫結(jié)構(gòu)域和外末端（BET)家族的成員）， 已在急性和慢性血液學惡性腫瘤（包括B-細胞和T-細胞惡性腫瘤）中報道抗腫瘤活性。 B-細胞惡性腫瘤（也稱為B-細胞贅生物或B-細胞淋巴瘤）為當B-細胞過度生產(chǎn)或為惡 性時出現(xiàn)的腫瘤。B-細胞惡性腫瘤包括例如擴散大B-細胞淋巴瘤（DLBCL)、皮質(zhì)（mantel) 細胞淋巴瘤（MCL)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL)和多發(fā)性骨髓瘤（MM)。T-細胞惡性腫瘤（例如 間變性大T-細胞淋巴瘤）為代表T淋巴細胞的惡性轉(zhuǎn)化的淋巴贅生物的異質(zhì)組。本公開 呈現(xiàn)治療某些B-細胞惡性腫瘤和T-細胞惡性腫瘤的方法。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種通過給予患者藥學上可接受量的組合物以 治療B-細胞惡性腫瘤或T-細胞惡性腫瘤的方法，所述組合物包含式1表示的噻吩并三唑 并二氮雜罩化合物：
[0006]
(D
[0007] 其中&為碳原子數(shù)為1-4的烷基，R2為氫原子；鹵素原子；或被鹵素原子或羥基 任選取代的碳原子數(shù)為1-4的烷基，R3為鹵素原子；被鹵素原子、碳原子數(shù)為1-4的烷基、 碳原子數(shù)為1-4的烷氧基或氰基任選取代的苯基；，其中R5為氫原子或 碳原子數(shù)為1-4的烷基，m為0-4的整數(shù)，和R6為被鹵素原子任選取代的苯基或吡啶基； 或一NR7-C0-(CH2)n-Rs，其中&為氫原子或碳原子數(shù)為1-4的烷基，n為0-2的整數(shù)，和 R8為被鹵素原子任選取代的苯基或吡啶基，和1?4為--(CH2)a-C0--NH-R9，其中a為1-4的 整數(shù)，和R9為碳原子數(shù)為1-4的烷基；碳原子數(shù)為1-4的羥烷基；碳原子數(shù)為1-4的烷氧基； 或被碳原子數(shù)為1-4的烷基、碳原子數(shù)為1-4的烷氧基、氨基或羥基任選取代的苯基或吡啶 基，或一(CH2)b-COORi。，其中b為1-4的整數(shù)，和&。為碳原子數(shù)為1-4的烷基，或其藥學上 可接受的鹽或其水合物或溶劑化物。
[0008] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種通過給予患者藥學上可接受量的包含噻吩 并三唑并二氮雜罩化合物的組合物治療B-細胞惡性腫瘤或T-細胞惡性腫瘤的方法，所 述化合物獨立地選自：（i) (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1， 2,4]三唑開-[4,3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基]-N-(4-羥基苯基）乙酰胺或其二水合物， (ii)⑶-{4-(3'-氰基聯(lián)苯-4-基）-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑 并[4,3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基}乙酸甲酯，（iii) (S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基 苯基）-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并[4,3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基}乙酸甲酯；和 (iv) (S) - {2, 3,9_ 二甲基 _4-[4_ (3_ 苯基丙醜基氛基）苯基]-6H-喔吩并[3, 2-f_] [1，2， 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基}乙酸甲酯。
[0009] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種通過給予患者藥學上可接受量的組合物 治療B-細胞惡性腫瘤或T-細胞惡性腫瘤的方法，所述組合物包含具有式2的結(jié)構(gòu)的 (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并 _[4,3_a] [1， 4]二氮雜罩-6-基]-N-(4-羥基苯基）乙酰胺：
[0010]
[0011] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種通過給予患者藥學上可接受量的包含式1 表示的噻吩并三唑并二氮雜罩化合物的組合物治療B-細胞惡性腫瘤或T-細胞惡性腫瘤的 方法，其中所述患者為人。
[0012] 在使用藥學上可接受量的式（1)治療B-細胞惡性腫瘤的一個實施方案中，B-細 胞惡性腫瘤包括擴散大B-細胞淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤。在使用藥學上可接受量的式（1) 治療T-細胞惡性腫瘤的另一實施方案中，T-細胞惡性腫瘤包括間變性大T-細胞淋巴瘤。
[0013] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種通過給予患者藥學上可接受量的組合物 治療B-細胞惡性腫瘤或T-細胞惡性腫瘤的方法，所述組合物包含具有式2的結(jié)構(gòu)的 (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并 _[4,3_a] [1， 4]二氮雜罩-6-基]-N-(4-羥基苯基）乙酰胺：
[0014]
[0015] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種通過給予患者藥學上可接受量的包含式2 表示的噻吩并三唑并二氮雜罩化合物的組合物治療患者B-細胞惡性腫瘤或T-細胞惡性腫 瘤的方法，其中所述患者為人。
[0016] 在使用藥學上可接受量的式（2)治療B-細胞惡性腫瘤的一個實施方案中，B-細 胞惡性腫瘤包括擴散大B-細胞淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤。在使用藥學上可接受量的式（2) 治療T-細胞惡性腫瘤的另一實施方案中，T-細胞惡性腫瘤包括間變性大T-細胞淋巴瘤。
[0017] 附圖簡述
[0018] 當結(jié)合附圖閱讀時，將更好地理解前述概述以及以下本發(fā)明的詳述。
[0019]圖 1 說明在DLBLC細胞系（DoHH2、U-2932、Karpas422、SU-DHL-6 和Val)中通過 各種濃度的式2誘導的細胞周期變更。X-軸，細胞系。Y-軸，在每一個細胞周期階段中細 胞的百分數(shù)。
[0020] 圖2A-2C說明在暴露于式248小時后，細胞衰老在DoHH2DLBLC細胞系和L-82ALCL 細胞系中的誘導。Y-軸為對半乳糖苷酶陽性的細胞的百分數(shù)。
[0021] 圖 3A和 3B說明在DLBCL細胞系（SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、 SU-DHL-7、Val、0CI-Ly7、U-2932、DoHHjPKarpas422)中，BRD2、BRD3 和BRD4 的表達水平。 X-軸，細胞系。Y-軸，mRNA量，相對于GAPDH。
[0022] 圖 4A和 4B說明在ALCL細胞系（MAC1、FE-PD、Karpas299、SU-DHL-1、SUPM-2、 L82、JB6和TS)中，BRD2、BRD3和BRD4的表達水平。X-軸，細胞系。Y-軸，mRNA量，相對于 GAPDH〇
[0023] 圖 5A-5F說明在DLBCL細胞系（SU-DHL-2、0CI-Ly3、U-2932、DoHH2、Karpas422 和 SU-DHL-6)中，在提高劑量的式2后，MYCmRNA水平。X-軸，細胞系。Y-軸，mRNA量，相對 于未經(jīng)處理的樣品。
[0024]圖 6A-6D說明在ALCL細胞系（L82、Karpas299、FE-H)和SU-DHL-1)中，在提高劑 量的式2后，MYCmRNA水平。X-軸，細胞系。Y-軸，mRNA量，相對于未經(jīng)處理的樣品。
[0025] 圖7A-7C說明在1iiM式2暴露兩小時后，接著洗凈后，對于DLBCL細胞系（DoHH2、 Karpas422 和SU-DHL-2)的MYCmRNA水平。
[0026] 圖8A-8C說明在使用IC50劑量的式2進行24小時的處理后，接著洗凈后，式2對 DLBCL細胞系（DoHH2、U-2932和SU-DHL-6)的增殖的影響。
[0027] 圖9A-9B說明在提高式2的劑量后，在ABC-DLBCL細胞系（SU-DHL-2和U-2932) 中的NFkB靶向mRNA水平（IRF4、A20、BIRC3)。X-軸，細胞系。Y-軸，倍數(shù)變化，相對于未 經(jīng)處理的樣品。
[0028] 發(fā)明詳述
[0029]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種使用藥學上可接受量的包含噻