抗生素再次攻擊。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中先前用蒽環(huán)類抗生素治療的兩個患者接受 PLD并且預先沒有接受用于其疾病早期治療的基于蒽環(huán)類抗生素的療法。
[0136] 表冊：2
[0137]
[0138] 中位無進展生存期（PFS)的開普蘭-邁耶（Kaplan-Meier)評估顯示從未接受蒽 環(huán)類抗生素組評價具有10. 9個月的中位PFS(95 %CI;尚未達到1.6)，該中位PFS高于在 蒽環(huán)類抗生素暴露的組中觀察到的5. 6個月（95%Cl;1. 9-8. 6)。用MM-302單一療法治療 的經(jīng)歷CR和PR的患者在接受MM-302之前是從未接受蒽環(huán)類抗生素的。相對于蒽環(huán)類抗 生素暴露的組和從未接受蒽環(huán)類抗生素的組之間的0RR和CBR，觀察到類似的益處提高。在 從未接受蒽環(huán)類抗生素的患者與蒽環(huán)類抗生素暴露的患者中看出對應地44%與0%的0RR 和 56 % 與 28 % 的CBR。
[0139] 如圖4中所示，用30mg/m2、40mg/m2或50mg/m2的MM-302單一療法治療9個從未接 受蒽環(huán)類抗生素的患者和15個蒽環(huán)類抗生素暴露的患者。在從未接受蒽環(huán)類抗生素亞組 中，1個患者具有完全反應（CR)并且3個患者具有部分反應（PR)(圖4A)，而在蒽環(huán)類抗生 素暴露的亞組中沒有一個患者具有反應（圖4B)。從未接受蒽環(huán)類抗生素的患者具有10. 9 個月的中位無進展生存期（PFS) (95%置信區(qū)間（CI):尚未達到1.6)(圖4C)，而蒽環(huán)類抗 生素暴露的患者具有5. 6個月的中位PFS(95%Cl:1.9-8. 6)(圖4D)。
[0140] 實例3 :MM-302(30mg/m2)/曲妥珠單抗（4mg/kg)組合療法
[0141] 如下，用MM-302和曲妥珠單抗的組合治療被診斷具有HER2-陽性癌癥的患者：
[0142] 如表E2中所示，經(jīng)過60分鐘時間段，通過靜脈內(nèi)注射每4周一次在30mg/m2的劑 量下給予MM-302。每2周在4mg/kg的劑量下給予曲妥珠單抗（曲妥珠單抗的第一劑量是 經(jīng)過90分鐘給予的6mg/kg的負載劑量，接著通過靜脈內(nèi)輸注經(jīng)過30-90分鐘在4mg/kg下 每2周給藥）。
[0143] 表E2.
[0144]
[0145] 實例4 :MM-302(40mg/m2)/曲妥珠單抗（4mg/kg)組合療法
[0146] 如下，用MM-302和曲妥珠單抗的組合治療被診斷具有HER2-陽性癌癥的患者：
[0147] 如表E3中所示，經(jīng)過60分鐘時間段，通過靜脈內(nèi)注射每4周一次在40mg/m2的劑 量下給予MM-302。作為單一療法給予第一劑量的MM-302。然后每2周在4mg/kg的劑量下 給予曲妥珠單抗（曲妥珠單抗的第一劑量是經(jīng)過90分鐘給予的6mg/kg的負載劑量，接著 通過靜脈內(nèi)輸注經(jīng)過30-90分鐘在4mg/kg下每2周給藥）。
[0148] 表E3.
[0149]
[0150] 實例6 :MM_302 (30mg/m2) /曲妥珠單抗（6mg/kg)組合療法
[0151] 如下，用MM-302和曲妥珠單抗的組合治療被診斷具有HER2-陽性癌癥的患者：
[0152] 如表E4中所示，經(jīng)過60分鐘時間段，通過靜脈內(nèi)注射每3周一次在30mg/m2的劑 量下給予MVK302。然后每3周在6mg/kg的劑量下給予曲妥珠單抗（曲妥珠單抗的第一劑 量是經(jīng)過90分鐘給予的8mg/kg的負載劑量，接著通過靜脈內(nèi)輸注經(jīng)過30-90分鐘在6mg/ kg下每3周給藥）。
[0153] 表E4.
[0154]
[0155] 實例7 :MM-302(40mg/m2)/曲妥珠單抗（6mg/kg)組合療法
[0156] 如下，用MM-302和曲妥珠單抗的組合治療被診斷具有HER2-陽性癌癥的患者：
[0157] 如表E5中所示，經(jīng)過60分鐘時間段，通過靜脈內(nèi)注射每4周一次在40mg/m2的劑 量下給予MM-302。然后在第一周期過程中在8mg/kg的第一負載劑量下給予曲妥珠單抗， 接著每2周在6mg/kg的維持劑量下給予曲妥珠單抗。經(jīng)過90分鐘（通過靜脈內(nèi)輸注經(jīng)過 30-90分鐘）給予曲妥珠單抗。
[0158] 表E5.
[0159]
[0160] 實例8 :從未接受蒽環(huán)類抗生素的患者和蒽環(huán)類抗生素暴露的患者中的MM-302和 曲妥珠單抗
[0161] 在用MM-302+曲妥珠單抗治療的患者中，8個患者是蒽環(huán)類抗生素暴露的，而5個 患者是從未接受蒽環(huán)類抗生素。在這個組中，從未接受蒽環(huán)類抗生素的4個患者中有2個 患者經(jīng)歷PR，并且這4個患者中有3個仍在進行研究，在這個分析時接受至少5個周期的治 療。中斷研究的一個用MM-302+曲妥珠單抗組合治療的從未接受蒽環(huán)類抗生素的患者先前 用T-DM1治療過。在第一劑量的MM-302+曲妥珠單抗之后取得的活檢物的免疫組織化學分 析指示，這個患者的腫瘤在MM-302治療開始時是由IHC得到的HER2"0"。這些結(jié)果可以解 釋在這個患者中缺乏活性，并且與新出現(xiàn)的T-DM1的一種獲得耐藥性機理下調(diào)HER2信號傳 導的假設一致?？晒┦褂玫臄?shù)據(jù)概括于以下表E6中并且在圖5中示出。由于分析時樣本 量非常小，所以省略了PFS、0RR和CBR的評估。
[0162] 表E6.比較從未接受蒽環(huán)類抗生素的患者和蒽環(huán)類抗生素暴露的患者中的 MM-302反應率與曲妥珠單抗
[0163]
[0164] 實例9 :在與抗HER2抗體的組合療法中安全使用蒽環(huán)類抗生素來治療HER2-陽性 轉(zhuǎn)移性乳癌
[0165] 如圖6中所示，在正進行的臨床試驗中，接受一定范圍劑量的MM-302單一療法 或MM-302+曲妥珠單抗組合療法的患者在治療之后沒有經(jīng)歷LVEF下降。甚至對于接受大 于500mg/m2的累積阿霉素的患者也觀察到這個結(jié)果（雖然研究中的個別患者隨后顯示出 LVEF下降）。這些數(shù)據(jù)顯示可以作為單一療法或與其他HER2靶向的治療劑組合向患者安 全地給予MM-302。
[0166] 等同方案
[0167] 本領域技術人員將認識或能夠使用不超過常規(guī)的實驗確定和實施在此描述的具 體實施例的等效物。此類等效物意圖由以下權利要求書涵蓋。認為從屬權利要求中披露的 實施例的任何組合或多個組合處于本披露的范圍內(nèi)。
[0168] 引用參考
[0169] 在此提到的每一個美國和外國專利及待決的專利申請以及出版物的披露內(nèi)容均 確切地通過引用以其全文結(jié)合在此。
【主權項】
1. 一種在人患者中治療HER2-陽性癌癥的方法，該方法包括向該患者給予治療有效量 的以下各項中的每一個：（i) 一種免疫脂質(zhì)體，該免疫脂質(zhì)體包含一種包封的蒽環(huán)類抗生 素和作為一種第一抗HER2抗體的一個靶向部分，以及（ii) 一種抗癌治療劑，該抗癌治療劑 包含一種第二抗J1ER2抗體。2. 如權利要求1所述的方法，其中該第一抗HER2抗體不會與該第二抗HER2抗體競爭 結(jié)合HER2。3. 如權利要求1所述的方法，其中該第一抗HER2抗體不是HER2信號傳導的抑制劑并 且該第二抗J1ER2抗體是HER2信號傳導的抑制劑。4. 如權利要求1所述的方法，其中該患者是從未接受蒽環(huán)類抗生素的患者。5. 如權利要求1-4中任一項所述的方法，其中該患者已經(jīng)接受用阿多-曲妥珠單抗恩 他新和曲妥珠單抗中的一種或全部兩種進行的預先治療。6. 如權利要求1所述的方法，其中該方法包括至少一個4周治療周期，其中在每次給予 6mg/kg的劑量下給予該第二抗HER2抗體并且在每次給予30mg/m 2的劑量下給予該免疫脂 質(zhì)體； 并且其中，當該至少一個周期是單個周期時，該第一抗HER2抗體和該第二抗HER2抗體 各給予一次； 并且其中，當該至少一個周期是多個周期時，每3周給予該第二抗HER2抗體并且每3 周或每4周給予該免疫脂質(zhì)體。7. 如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中在一個第一劑量下和一個第二劑量下給 予該第二抗ffiR2抗體，該第一劑量是一種初始負載劑量并且該第二劑量是一種維持劑量。8. 如權利要求6或權利要求7所述的方法，其中該至少一個周期是至少四個周期。9. 如權利要求1-8中任一項所述的方法，其中該HER2-陽性癌癥是選自下組，該組由以 下各項組成：膀胱癌、乳癌、晚期/轉(zhuǎn)移性乳癌、肉瘤、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、胃-食管連 接處癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌以及多發(fā)性骨髓瘤。10. 如權利要求9所述的方法，其中該HER2-陽性癌癥是乳癌。11. 如權利要求10所述的方法，其中該乳癌是晚期/轉(zhuǎn)移性乳癌。12. 如權利要求9-11中任一項所述的方法，其中取自該HER2-陽性癌癥的活檢物通過 半定量免疫組織化學測量ffiR21+、HER2 2+或HER2 3+。13. 如權利要求1-12中任一項所述的方法，其中作為一種初始劑量給予該第二抗HER2 抗體，該初始劑量是在給予一種初始劑量的該免疫脂質(zhì)體之前給予。14. 如權利要求1-13中任一項所述的方法，其中靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給 予該免疫脂質(zhì)體。15. 如權利要求1-14中任一項所述的方法，其中該第二抗HER2抗體是一種抗HER2單 克隆抗體。16. 如以上權利要求中任一項所述的方法，其中該蒽環(huán)類抗生素是阿霉素。17. 如以上權利要求中任一項所述的方法，其中該免疫脂質(zhì)體是MM-302。18. 如以上權利要求中任一項所述的方法，其中該第二抗HER2抗體是曲妥珠單抗或阿 多-曲妥珠單抗恩他新。19. 如以上權利要求中任一項所述的方法，其中在低于單一療法給予該免疫脂質(zhì)體所 建議的劑量下給予該免疫脂質(zhì)體。20. 如以上權利要求中任一項所述的方法，其中給予該免疫脂質(zhì)體以便遞送高于單一 療法給予該蒽環(huán)類抗生素所建議的累積劑量的該蒽環(huán)類抗生素。21. -種在人患者中治療HER2-陽性乳癌的方法，該方法包括向該患者共同給予治療 有效量的MM-302和治療有效量的曲妥珠單抗。22. -種在人患者中治療HER2-陽性乳癌的方法，該方法包括： 為該患者確定一種負載蒽環(huán)類抗生素的抗HER2免疫脂質(zhì)體的安全和有效劑量； 在該免疫脂質(zhì)體的該安全和有效劑量下向該患者給予該免疫脂質(zhì)體； 為該患者確定一種抗HER2抗體的安全和有效劑量；并且 在該抗體的該安全和有效劑量下向該患者給予該抗體； 其中該免疫脂質(zhì)體和該抗J1ER2抗體被共同給予。23. -種在從未接受蒽環(huán)類抗生素的人患者中治療HER2-陽性癌癥的方法，該方法 包括向該患者共同給予治療有效量的以下各項中的每一個：（i) 一種免疫脂質(zhì)體，該免疫 脂質(zhì)體包含一種包封的蒽環(huán)類抗生素和作為一種第一抗J1ER2抗體的一個靶向部分，以及 (ii) 一種抗癌治療劑，該抗癌治療劑包含一種第二抗J1ER2抗體。24. 如以上權利要求中任一項所述的方法，其中該治療不會在大于0. 5%或大于1%、 或大于2%的經(jīng)治療的患者中導致左室射血分數(shù)（LVEF)減小大于10%。25. 如權利要求24所述的方法，其中該左室射血分數(shù)LVEF減小是不大于5%。26. 如以上權利要求中任一項所述的方法，其中該第二抗HER2抗體是曲妥珠單抗。27. -種試劑盒，包括， 一個第一容器，該第一容器包括： i) 含有一種抗J1ER2免疫脂質(zhì)體制劑的一個第二容器，該抗HER2免疫脂質(zhì)體包含一種 包封的蒽環(huán)類抗生素和一種第一抗HER2抗體； 以及 ii) 用于共同給予該免疫脂質(zhì)體與一種第二抗J1ER2抗體的說明書。28. 如權利要求27所述的試劑盒，其中該第一容器進一步包括至少一個劑量的該第二 抗HER2抗體。
【專利摘要】在此披露了用于治療患有HER2-陽性腫瘤的癌癥患者的方法。這些方法包括向患者給予治療有效量的以下各項的組合：(i)具有靶向部分的一種負載蒽環(huán)類抗生素的免疫脂質(zhì)體，該靶向部分是第一抗HER2抗體，以及(ii)包含第二抗HER2抗體的抗癌治療劑。
【IPC分類】A61K9/127, A61P35/00, A61K39/395
【公開號】CN105050619
【申請?zhí)枴緾N201380070261
【發(fā)明人】維克托·莫約, 巴特·S·亨德里克斯, 托馬斯·威克漢姆, 埃琳娜·格萊蒂, 約瑟夫·G·雷諾茲, 克里斯多佛·W·艾斯佩林
【申請人】梅里馬克制藥公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2013年12月3日
【公告號】CA2892859A1, EP2925361A1, WO2014089127A1