一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑。
【背景技術】
[0002] 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，在體內外均有廣譜抗腫瘤 活性，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有細胞毒性。在體內和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用的協(xié)同細胞毒作用。奧沙利鉑不良反應少，未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，也沒 有卡鉑的骨髓抑制，其主要作用部位為DNA，通過與DNA形成結合物，阻止其復制和轉錄， 達到殺死腫瘤細胞的目的，而且抗腫瘤活性光譜，對結直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌 對多種細胞腫瘤，尤其是對耐卡鉑、順鉑的腫瘤細胞有顯著的抑制作用，用于治療經(jīng)氟脲嘧 啶治療失敗后的結腸癌轉移的患者，可以單獨或聯(lián)合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前，奧沙利鉑已作為轉移性結直腸癌的一線治療藥物應用于臨床。在用作治療 時，奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經(jīng)過人體胃腸道吸收，直接將藥物 注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來自原料或生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質， 這些雜質就會不經(jīng)過胃腸道屏障而直接進入人體血液循環(huán)，而這些雜質，即使是數(shù)量極其 微小也可能會對人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過程中會發(fā)生化學變化如氧化， 分解等，雜質就會隨著藥物貯存時間的延長而累積，決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因 素也是貯存過程中雜質總量的增長。
[0004] 奧沙利鉑在水中的穩(wěn)定性均較較差，其水溶液會降解產(chǎn)生草酸、二水DACH鉑、二 水DACH鉑二聚物和鉑類雜質。其中草酸因其本身具有毒性，是歐洲藥典奧沙利鉑原料藥標 準中明確控制的雜質之一，在中國藥典2010年第一增補本標準規(guī)定中對草酸也有控制：不 得過奧沙利鉑標示量的0. 20%。因此，成品中水分含量的微小差別也會對產(chǎn)品的有效期產(chǎn)生 顯著的影響，成品中的殘余水分為化學變化的發(fā)生提供了反應介質。
[0005] 現(xiàn)有產(chǎn)品的質量標準中，雜質總量是一個重要的指標，因此，在藥品質量中對雜質 總量有嚴格的要求，比如國家食品藥品監(jiān)督管理局的國家藥品標準（WS1- (X-090) -2003Z) 中將有關物質限定在"各雜質峰面積的總和，不得大于對照品溶液主成分峰的峰面積的 1. 0%"。在進口藥品注冊標準中（標準號：JX20020117)規(guī)定"雜質的總量不得過奧沙利鉑標 示量的1. 0%"。
[0006] 同時，奧沙利鉑吸濕能力較強，尤其在制備水針劑后，吸濕能力變強，流動性變差， 容易吸潮變質并且出現(xiàn)裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質、水分的量，將有效地提 高產(chǎn)品的品質，降低副作用的發(fā)生，使用藥更安全；同時也將提高藥品的穩(wěn)定性，延長產(chǎn)品 的有效期，從而降低銷售成本。
[0007] 本發(fā)明人從奧沙利鉑固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗研究，制 得了一種不同于現(xiàn)有技術的奧沙利鉑晶體化合物，通過試驗驗證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化 合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶 型化合物制得的水針劑組分簡單，穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑，所述的組合物由奧沙利鉑、氯化鈣組成； 所述的奧沙利鉑為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優(yōu)選地，所述組合物中奧沙利鉑與氯化鈣的重量比為1:0. 3-0. 7。
[0011] 優(yōu)選地，所述組合物中奧沙利鉑與氯化鈣的重量比為1:0. 4-0. 6。
[0012] 優(yōu)選地，所述組合物中奧沙利鉑與氯化鈣的重量比為1:0. 5。
[0013] 所述的組合物水針劑的制備方法包括以下步驟： 取處方量的奧沙利鉑、氯化鈣，加注射用水溶解，加入奧沙利鉑重量的1 %的活性炭室 溫攪拌30分鐘，過濾除炭，濾液加注射用水至2000ml，過0. 22ym濾膜，分裝至2ml安瓿中， 121°C熱壓滅菌45分鐘，燈檢，即得奧沙利鉑水針劑。
[0014] 本發(fā)明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將奧沙利鉑溶解于N-甲基乙酰胺的溶劑中，每克奧沙利鉑的需要溶劑用量為 100ml； (2) 加熱到40°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結晶物即得奧沙 利鉬晶體。
[0015] 固體化學藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質異晶"現(xiàn)象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0016] 現(xiàn)有技術中，針對奧沙利鉑的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質含量、穩(wěn)定性及晶 型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0017] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術的奧沙利鉑晶體化合 物，通過試驗驗證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質含量低， 不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的水針劑組分簡單，穩(wěn)定性好。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0020] 實施例1:奧沙利鉑晶體的制備 (1)將奧沙利鉑溶解于N-甲基乙酰胺的溶劑中，每g奧沙利鉑的需要溶劑用量為 100ml； (2) 加熱到40°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結晶物即得奧沙 利鉬晶體。
[0021] 制備得到的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0022] 實施例2:奧沙利鉑組合物水針劑的制備 組成為：本發(fā)明制備的奧沙利鉑晶體1重量份，氯化鈣〇. 3重量份。
[0023] 制備方法為： 取處方量的奧沙利鉑、氯化鈣，加注射用水溶解，加入奧沙利鉑重量的1 %的活性炭室 溫攪拌30分鐘，過濾除炭，濾液加注射用水至2000ml，過0. 22ym濾膜，分裝至2ml安瓿中， 121°C熱壓滅菌45分鐘，燈檢，即得奧沙利鉑水針劑。
[0024] 實施例3:奧沙利鉑組合物水針劑的