一種硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微丸及其制備方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及 一種可有效提高藥物穩(wěn)定性，具有優(yōu)異長(zhǎng)效緩釋性能的硝苯地平緩釋微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝苯地平是目前臨床治療高血壓和心絞痛的首選藥物之一，其快速降壓作用，給 患者帶來(lái)了良好的療效，但同時(shí)也帶來(lái)了很多風(fēng)險(xiǎn)。在臨床方面，普通劑型療效差，體內(nèi)血 藥濃度波動(dòng)大，該藥普通劑型的不良反應(yīng)發(fā)生率近20%，多數(shù)不良反應(yīng)由其強(qiáng)而快速的擴(kuò) 張作用引起的反射性交感興奮所致。此外，硝苯地平普通制劑對(duì)胃腸道粘膜有較強(qiáng)烈的刺 激作用，還會(huì)造成腹痛、惡心等癥狀。
[0003] 高血壓患者一般需要長(zhǎng)期服藥來(lái)維持其血壓的穩(wěn)定，所以高血壓類的藥物比較適 合于制備緩控釋制劑，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，減少每日用藥次數(shù)，減少峰谷現(xiàn)象，降 低毒副作用。由于硝苯地平溶解度小，使用一般高分子物質(zhì)阻滯方法制成的緩釋制劑釋放 度很低，導(dǎo)致生物利用率低，且藥物的釋放速度不能得到有效的控制，易造成血藥濃度的大 幅度波動(dòng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 作為各種廣泛且細(xì)致的研究和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將硝苯地 平溶解后，將其均勻分散混入熔融的聚乙二醇和山梨醇中，然后使用威蘭膠作為基質(zhì)制備 長(zhǎng)效緩釋微丸，威蘭膠膠體可以和胃酸形成水合物，在微丸表面形成一層粘性物質(zhì)，保證藥 物穩(wěn)定的進(jìn)行釋放，且藥物釋放重現(xiàn)性好?；谶@種發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說(shuō)明的優(yōu) 點(diǎn)。
[0006] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是通過提供硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微丸及其制備方法，以提高硝 苯地平的生物利用度，并且緩釋能力強(qiáng)，藥物釋放重現(xiàn)性好。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微 丸，其包括以下重量份的材料：
[0008] 硝苯地平 8~12份； 威蘭膠 30~49份； 硬脂酸 5~10份； 聚乙二醇4000 1S~2:0份； 山梨醇 10~15份； 乳糖 5~10份； 潤(rùn)滑劑 2~5份；
[0009] 上述配方中，聚乙二醇和山梨醇為硝苯地平分散載體，聚乙二醇1500~20000都 可與多種藥物配伍，其中聚乙二醇4000增加硝苯地平溶出速率的效果最為顯著，在以聚乙 二醇為載體的固體分散體中，藥物以無(wú)定型狀態(tài)高度分散在載體內(nèi)，雖然可顯著提高硝苯 地平的溶出度，但無(wú)定型狀態(tài)是不穩(wěn)定的，貯存時(shí)間過長(zhǎng)后易出現(xiàn)硬化、晶體析出等老化現(xiàn) 象，山梨醇的加入可提高硝苯地平在載體內(nèi)的穩(wěn)定性，且增加了藥物的潤(rùn)濕性，提高了藥物 的生物利用度；
[0010] 威蘭膠用于控制藥物的長(zhǎng)效緩釋，威蘭膠膠體可以和胃酸形成水合物，微丸表面 形成一層粘性物質(zhì)，可長(zhǎng)時(shí)間黏附在腸道上，延長(zhǎng)了硝苯地平在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收時(shí)間， 緩釋能力強(qiáng)，無(wú)藥物突釋效應(yīng)；
[0011] 硬脂酸與威蘭膠配伍使用可增加藥物緩釋的效果，硬脂酸為疏水性物質(zhì)，其與威 蘭膠配合形成溶蝕性骨架緩釋微丸，通過添加合適比例的硬脂酸可控制硝苯地平的溶出速 率；
[0012] 輔料乳糖的加入可輔助微丸的成型，提高微丸的圓整度和均一性，由于微丸粒徑 小，比表面積大，在制備過程中易粘連，潤(rùn)滑劑的加入可有效避免微丸之間的粘連。
[0013] 優(yōu)選的是，其中，所述潤(rùn)滑劑選自滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、十二烷基硫酸 鈉、月桂醇硫酸鎂中的任意一種。
[0014] 優(yōu)選的是，其中，所述緩釋微丸的直徑為0. 8~1. 1mm，緩釋微丸粒徑需控制在一 定范圍內(nèi)，以保證藥物的生物利用度。
[0015] -種所述硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微丸的制備方法，其包括如下步驟：
[0016] 步驟一：將硝苯地平加入到乙醇與二氯甲烷的混合溶劑中，攪拌溶解后得到硝苯 地平溶液，然后將水浴熔融后的聚乙二醇和山梨醇加入到所述硝苯地平溶液中，攪拌均勻， 降溫并粉碎后得到硝苯地平分散體；
[0017] 步驟二：取所述硝苯地平分散體與所述緩釋微丸中的其他原料，加入15~20 %的 乙醇水溶液潤(rùn)濕得到軟材，其中乙醇的濃度不能太高，否則原料會(huì)因?yàn)槿芙饽芰υ鰪?qiáng)，而導(dǎo) 致在后續(xù)滾圓工藝中因粘度過大而不宜滾圓；
[0018] 步驟三：將所述軟材分別經(jīng)擠壓機(jī)、滾圓機(jī)制備得到球形產(chǎn)品，45~50°C下干燥 20~30h得到緩釋微丸。
[0019] 優(yōu)選的是，其中，所述水浴熔融的溫度為95~100°C，以保證與聚乙二醇與山梨醇 的熔融以及有機(jī)溶劑的揮發(fā)。
[0020] 優(yōu)選的是，其中，步驟二所述乙醇溶液加入的量為所述緩釋微丸組份總質(zhì)量的 25~30%，潤(rùn)濕劑的加量不能太高，否則導(dǎo)致原料因粘連而不易滾圓。
[0021] 優(yōu)選的是，其中，所述擠壓機(jī)的擠出速度為30~35r/min，擠出速度不能過高，否 則得到的擠出物過于疏松，影響微丸表面的光滑度，導(dǎo)致藥物過快及不均一的釋放。
[0022] 優(yōu)選的是，其中，所述滾圓機(jī)的滾圓速度為1000~1100r/min，所述滾圓的時(shí)間為 4~6min，其中滾圓速度越高，微丸的密度越大，微丸圓整形越好，但滾圓速度不能過高，否 則過高的離心力會(huì)加速顆粒中的水分加速向顆粒表面的擴(kuò)散，從而造成顆粒間的粘連、團(tuán) 聚。
[0023]本發(fā)明至少包括以下有益效果：
[0024] (1)微丸制備前先使硝苯地平高度分散在載體材料中，載體聚乙二醇和山梨醇的 配合使用，既減少了藥物的聚集和結(jié)塊，使藥物可高度均勻分散在載體內(nèi)，又確保了藥物的 穩(wěn)定性，提高了藥物的生物利用度；
[0025] (2)本發(fā)明使用威蘭膠控制藥物的長(zhǎng)效緩釋，威蘭膠膠體可以和胃酸形成水合物， 微丸表面形成一層粘性物質(zhì)，可長(zhǎng)時(shí)間黏附在腸道上，延長(zhǎng)了硝苯地平在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)和 吸收時(shí)間，緩釋能力強(qiáng)，無(wú)藥物突釋效應(yīng)；
[0026] (3)本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，易于大量制備，工藝重現(xiàn)性好，得到的長(zhǎng)效緩釋丸均一、 穩(wěn)定，可有效控制藥物的釋放速度，且對(duì)胃腸道粘膜基本無(wú)刺激作用。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照 說(shuō)明書文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0028]應(yīng)當(dāng)理解，本文所使用的諸如"具有"、"包含"以及"包括"術(shù)語(yǔ)并不配出一個(gè)或多 個(gè)其它元件或其組合的存在或添加。
[0029]〈實(shí)例1>
[0030] 一種所述硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微丸的制備方法，其包括如下步驟：
[0031] 步驟一：將10重量份硝苯地平加入到乙醇與二氯甲烷的混合溶劑中攪拌至溶解 得硝苯地平溶液，然后取19重量份聚乙二醇4000和10重量份山梨醇經(jīng)95°C水浴熔融后加 入所述硝苯地平溶液中，攪拌均勻，降溫并粉碎得硝苯地平分散體；
[0032] 步驟二：取所述硝苯地平分散體與49重量份威蘭膠、5重量份硬脂酸、5重量份乳 糖、2重量份滑石粉混合均勻后，加入25重量份15%的乙醇水溶液潤(rùn)濕得到軟材；
[0033] 步驟三：將所述軟材依次分別經(jīng)擠壓機(jī)以34r/min的速度擠出、滾圓機(jī)以llOOr/ min的速度，滾圓6min制備得到球形產(chǎn)品，45°C下干燥20h制備得到平均粒徑為0. 8mm的緩 釋微丸。
[0034]〈實(shí)例2>
[0035] -種所述硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微丸的制備方法，其包括如下步驟：
[0036] 步驟一：將12重量份硝苯地平加入到乙醇與二氯甲烷的混合溶劑中攪拌至溶解 得硝苯地平溶液，然后取19重量份聚乙二醇4000和14重量份山梨醇經(jīng)100°C水浴熔融后 加入所述硝苯地平溶液中，攪拌均勻，降溫并粉碎得硝苯地平分散體；
[0037] 步驟二：取所述硝苯地平分散體與30重量份威蘭膠、10重量份硬脂酸、10重量份 乳糖、5重量份微粉硅膠混合均勻后，加入30重量份20%的乙醇水溶液潤(rùn)濕得到軟材；
[0038] 步驟三：將所述軟材依次分別經(jīng)擠壓機(jī)以30r/min的速度擠出、滾圓機(jī)以1080r/ min的速度，滾圓4min制備得到球形產(chǎn)品，50°C下干燥30h制備得到平均粒徑為1. 1mm的緩 釋微丸。
[0039]〈實(shí)例 3>
[0040] 一種所述硝苯地平長(zhǎng)效緩釋微丸的制備方法，其包括如下步驟：
[0041] 步驟一：將10重量份硝苯地平加入到乙醇與二氯甲烷的混合溶劑中攪拌至溶解 得硝苯地平溶液，然后取18重量份聚乙二醇4000和12重量份山梨醇經(jīng)97°C水浴熔融后加 入所述硝苯地平溶液中，攪拌均勻，降溫并粉碎得硝苯地平分散體；
[0042] 步驟二：取所述硝苯地平分散體與42重量份威蘭膠、7重量份硬脂酸、8重量份 乳糖、3重量份十二烷基硫酸鈉混合均勻后，加入27重量份17%的乙醇水溶液潤(rùn)濕得到軟 材；
[0043] 步驟三：將所述軟材依次分別經(jīng)擠壓機(jī)以32r/min的速度擠出、滾圓機(jī)以1050r/ min的速度，滾圓5min制備得到球形產(chǎn)品，47°C下干燥25h制