一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合 物顆粒劑。
【背景技術】
[0002] 高血壓是一種常見病，多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增多， 特別是高血壓危象、重癥高血壓患者人數在不斷增長，而臨床上用于這類病癥既安全又有 效的注射用藥物卻很少。高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危 險因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。因此高 血壓的危險性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學會生活調養(yǎng)和早期治療，以控制病情 的發(fā)展。
[0003] 烏拉地爾，其化學名為6-{3-[4-(2_甲氧基苯基）_1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，為a-腎上腺素能受體阻滯劑。烏拉地爾作為一種新型的抗高血 壓藥物，自20世紀70年代進人臨床以來以其顯著的降血壓效果和獨特的降血壓機制日益 獲得醫(yī)生及患者的認可和信任，且其對血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等無明顯 影響，對心率無明顯影響，對伴有腎功能不全、冠心病、糖尿病、痛風者均可服用，還具有增 加高密度脂蛋白、減少膽固醇、逆轉左室肥厚、減輕胰島素抵抗等作用，是一種降壓迅速，效 果可靠，較安全和有前途的降血壓藥。
[0004] 由于鹽酸烏拉地爾易溶于水，不溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 丙酮等);烏拉地爾易溶于某些有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在藥理方面，鹽酸烏拉地爾水溶性比烏拉地爾強，更易于被人體吸收，明顯地增加了烏 拉地爾的藥效，且制劑的制備更加方便。
[0005] 現有技術中常將烏拉地爾制成鹽酸鹽來提高其水溶性，既方便了制劑的制備又提 高了其藥效。然而，由于鹽酸烏拉地爾在水中易溶而在有機溶劑(如乙醇)中微溶，故鹽酸烏 拉地爾不容易通過重結晶等一般的提純工藝予以精制，其精制后的鹽酸烏拉地爾質量不能 達到中國國家藥品標準WS-(X-116) -2003Z要求，特別是其中的澄清度>2號標準濁度 液，質量不能滿足注射用藥的純度要求，因此，烏拉地爾的純化尤為重要。
[0006] 現有技術的烏拉地爾存在穩(wěn)定性差，特殊環(huán)境下(如高溫、光照）下易分解變質、不 易儲存等缺點，這些都很大程度的限制了該藥物的廣泛應用。同時經過大量試驗研究發(fā)現 現有技術中的烏拉地爾中存在一定量的氧化降解產物I，作為雜質，它顯示出對患者具有毒 性或在其他方面有害的危險，嚴重影響了藥物的質量，增加了患者用藥風險?，F有技術都是 通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問題，必須依賴特定的處方及 工藝來達到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。
[0007] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現有技術穩(wěn)定性 好，雜質I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內，并且隨著貯存時間的延長其含量變 化較小。且本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現有技術得到明 顯的改善，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應 用。


【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合物顆粒 劑。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合物顆粒劑，所述的組合物由烏拉地 爾、蔗糖、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆、無水乙醇制成；所述的烏拉地爾為晶體，使用Cu-Ka射 線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優(yōu)選地，以重量份計，所述烏拉地爾組合物由2. 5重量份的烏拉地爾、22. 0-22. 4 重量份的蔗糖、〇. 3-0. 5重量份的羥丙甲纖維素、0. 15-0. 25重量份的泊洛沙姆、3. 0-3. 8重 量份的無水乙醇制成。
[0011] 優(yōu)選地，以重量份計，所述烏拉地爾組合物由2. 5重量份的烏拉地爾、22. 2重量份 的蔗糖、〇. 4重量份的羥丙甲纖維素、0. 2重量份的泊洛沙姆、3. 4重量份的無水乙醇制成。
[0012] 優(yōu)選地，所述的烏拉地爾組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將烏拉地爾粉碎100目； (2) 稱量：根據工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：將處方量的羥丙甲纖維素和泊洛沙姆溶解于無水乙醇，待用； (4) 混合制粒：將烏拉地爾、蔗糖加到濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘； 加入備好的粘合劑濕混切割，用16目篩制軟材； (5) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設置溫度65-70°C，干 燥總時間為3-4小時，干燥后將物料過篩16-30目； (6) 混合：將過篩后顆粒投入三維運動混合機，設置預混合速度15轉/分鐘、混合時間 5分鐘； (7) 包裝：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0013] 優(yōu)選地，所述的烏拉地爾的晶體的制備方法包括以下步驟： 將烏拉地爾溶解于35°C體積為烏拉地爾重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中， 甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為烏拉地爾重量的9倍 的丁醇與乙醚的混合溶劑，丁醇、乙醚的體積比為2:3,邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶3 小時；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為烏拉地爾重量的7倍的石油醚，養(yǎng)晶1小 時后，以l〇°C/小時的速度降溫至-5°C，然后保持攪拌速度90轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3 小時；過濾，洗滌，減壓干燥得到烏拉地爾晶體化合物。
[0014] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0015] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經過大量的試驗制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現有技術穩(wěn)定性 好，雜質I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內，并且隨著貯存時間的延長其含量變 化較小。且本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動性較現有技術相比得 到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的顆粒劑，穩(wěn)定性好，生物利用度高，適于臨床應 用。
【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明實施例1制備的烏拉地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017]下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0018] 實施例1:烏拉地爾晶體的制備 將烏拉地爾溶解于35°C體積為烏拉地爾重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑中， 甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為烏拉地爾重量的9倍 的丁醇與乙醚的混合溶劑，丁醇、乙醚的體積比為2:3,邊加邊攪拌，控制溫度35°C，養(yǎng)晶3 小時；然后再以20ml/min的速度加入體積總量為烏拉地爾重量的7倍的石油醚，養(yǎng)晶1小 時后，以l〇°C/小時的速度降溫至-5°C，然后保持攪拌速度90轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3 小時；過濾，洗滌，減壓干燥得到烏拉地爾晶體化合物。
[0019]制得的烏拉地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 不。
[0020] 實施例2:烏拉地爾顆粒劑的制備 處