治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急 慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時，如病人痰液粘稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼 吸道而導致室息。因此，使用粘痰調(diào)節(jié)劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘 膜纖毛運動，改善轉(zhuǎn)運功能，具有十分重要的意義。
[0003] 目前上市的粘痰調(diào)節(jié)劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘 痰調(diào)節(jié)作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會吸附胃腸道粘蛋 白，口服后會產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大，會減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四 環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥，對某些呼吸參數(shù)如痰粘度等的改善效力不高等。
[0004] 厄多司坦是一種前體藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無 活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生三個含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后 無明顯胃腸道副作用。實驗證明，厄多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫 鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能 清除自由基，有效保護al-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白 及中性粒細胞的損傷。本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局 部炎癥，增強和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國外 臨床臨床研究顯示：與同類產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對急慢性 支氣管炎具有很好的療效，對某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物 蓄積，肝、腎功能中度障礙對本品藥動學特征無明顯改變。
[0005] 厄多司坦的水溶性較差，在人體內(nèi)的有效生物利用率低，而藥物在體內(nèi)吸收速度 常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為 溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥 物的吸收速度或程度就有可能存在問題。
[0006] 現(xiàn)有的解決厄多司坦水溶性差的途徑主要包括改變劑型，如CN101606931B將其 制成分散片，上述制劑雖然在一定程度上改善了藥物的水溶性，但是也存在不少缺陷。因 此，有必要提供一種性能改善的厄多司坦化合物。
[0007] 本發(fā)明人從厄多司坦固體化學物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了 一種厄多司坦化合物晶體，經(jīng)過試驗驚喜地發(fā)現(xiàn)，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶 解性和較高的穩(wěn)定性，制成的片劑溶出度高，穩(wěn)定性好，非常適合臨床應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片劑。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片劑，所述的組合物片劑由厄 多司坦、羥乙酸淀粉鈉、乳糖、L-HPC2U95%乙醇、硬脂酸鎂、薄荷香精制成；所述的厄多司 坦為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計，所述的組合物片劑由0. 10-0. 20重 量份的厄多司坦、0. 02-0. 04重量份的羥乙酸淀粉鈉、0. 06-0. 10重量份的乳糖、0. 03-0. 07 重量份的L-HPC2U0. 08-0. 12重量份的95%乙醇、0. 002-0. 006重量份的硬脂酸鎂、 0. 003-0. 007重量份的薄荷香精制成。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計，所述的組合物片劑由〇. 15重量份的 厄多司坦、0. 03重量份的羥乙酸淀粉鈉、0. 08重量份的乳糖、0. 05重量份的L-HPC2U0. 10 重量份的95%乙醇、0. 004重量份的硬脂酸鎂、0. 005重量份的薄荷香精制成。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：將厄多司坦、羥乙酸淀粉鈉、乳糖、L-HPC21全部過80目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； 3) 混合制粒：將處方量的厄多司坦、羥乙酸淀粉鈉、乳糖、L-HPC21加到濕法混合制粒 機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入95%乙醇溶液，濕混切割100-120秒制軟材，選擇16 目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥：調(diào)節(jié)沸騰干燥機進風溫度55-65°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中進行干燥，干 燥至水分1. 5%-2. 5% ; 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的薄荷香精、硬脂酸鎂加入到混合機中，混合速度 12r/min，開啟混合機混合15分鐘； 6) 選擇高速壓片機壓片，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在5-9kgf; 7) 包裝。
[0013] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的厄多司坦晶體的制備方法包括以下步驟： 取厄多司坦原料藥，加入30°C的體積為厄多司坦重量8倍的丙酮、環(huán)己烷、N-甲基乙酰胺的 混合溶劑A中，丙酮、環(huán)己烷、N-甲基乙酰胺體積比為3:2:2,得到溶液；然后在所得溶液 的液面的水平方向上施加磁場強度為1. 5T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液 中滴加體積為厄多司坦重量10倍甲醇、異丁醇、水的混合溶劑B，甲醇、異丁醇、水的體積比 為2:3:4 ;滴加完成后，降溫至-5°C，靜置3小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到所述的厄多司 坦晶體。
[0014]本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型，該 厄多司坦晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同，同時由于該晶型的特有性質(zhì)，經(jīng)試驗 發(fā)現(xiàn)，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，制成的片劑溶出度高， 穩(wěn)定性好，非常適合臨床應用。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發(fā)明實施例1制備的厄多司坦晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017]實施例1:厄多司坦晶體的制備 取厄多司坦原料藥，加入30°C的體積為厄多司坦重量8倍的丙酮、環(huán)己烷、N-甲基乙酰 胺的混合溶劑A中，丙酮、環(huán)己烷、N-甲基乙酰胺體積比為3:2:2,得到溶液；然后在所得溶 液的液面的水平方向上施加磁場強度為1. 5T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶 液中滴加體積為厄多司坦重量10倍甲醇、異丁醇、水的混合溶劑B，甲醇、異丁醇、水的體積 比為2:3:4 ;滴加完成后，降溫至-5°C，靜置3小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到所述的厄多 司坦晶體。
[0018]制備得到的厄多司坦晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0019]實施例2:厄多司坦片的制備，步驟如下： 處方：以重量份計
制備方法： 1) 原輔料處理：將厄多司坦、羥乙酸淀粉鈉、乳糖、L-HPC21全部過80目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； 3) 混合制粒：將處方量的厄多司坦、羥乙酸淀粉鈉、乳糖、L-HPC21加到濕法混合制粒 機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入95%乙醇溶液，濕混切割100-120秒制軟材，選擇16 目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥：調(diào)節(jié)沸騰干燥機進風溫度55-65°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機中進行干燥，干 燥至水分1. 5%-2. 5% ; 5) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的薄荷香精、