包含選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑的共微粉化產(chǎn)物的制作方法
【專利說明】包含選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑的共微粉化產(chǎn)物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM)的新型蓋倫（galenic)形式，更具體地 涉及共微粉化產(chǎn)物，和含有所述蓋倫形式的藥物組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 乙酸烏利司他（縮寫為UPA)對(duì)應(yīng)于17a-乙酰氧基-11 0 -(4-N，N-二甲基氨基 苯基）-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮（IUPAC命名法則）并具有以下化學(xué)式：
[0004]
[0005] 它的合成尤其描述在專利EP0 422 100中和專利申請(qǐng)EP1 602 662中。
[0006] 乙酸烏利司他是合成的選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM)。由于它對(duì)孕酮受體的作 用，乙酸烏利司他能夠通過抑制或延遲排卵發(fā)揮避孕作用。臨床研究顯示，以30mg單劑量 施用乙酸烏利司他，使得可以在無保護(hù)或保護(hù)差的性交之后120小時(shí)內(nèi)給藥時(shí)防止不希望 的妊娠（Glasier等，柳葉刀（Lancet)。2010,375(9714) :555-62 ;Fine等，產(chǎn)科學(xué)與婦科學(xué) (ObstetGynecol)。2010,115:257-63)。乙酸烏利司他因此已被授權(quán)為緊急避孕藥并在歐 洲以商品名E丨丨aOne?市售。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)提出了乙酸烏利司他的其他治療應(yīng)用。最近的臨床試驗(yàn)顯示，乙 酸烏利司他長期給藥（以每天5mg或10mg)使得可以顯著減少與子宮纖維瘤有關(guān)的癥狀 并提供比參考療法即乙酸殼丙瑞林的治療益處更尚的治療益處（Donnez等.，新英格蘭醫(yī) 學(xué)雜志（NEnglJMed)。2012;366(5) :421-32)。根據(jù)這些臨床試驗(yàn)，歐洲藥品管理局 (EuropeanMedicinesAgency) (EMEA)在 2〇12 年 2 月批準(zhǔn)了專利藥Esmyad(f5mg乙酸烏 利司他）用于與子宮纖維瘤有關(guān)的癥狀的術(shù)前治療。
[0008] 目前市售的所述藥物組合物包含微粉化形式的乙酸烏利司他。
[0009] 專利藥Esmya以無膜包衣的片劑形式提供，其包含5mg的微粉化乙酸烏利司他 和以下賦形劑：微晶纖維素，甘露糖醇，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，滑石粉和硬脂酸鎂。
[0010] miaOne?,就其本身而言，以無膜包衣片劑的形式提供，其包含30mg微粉化的乙 酸烏利司他和以下賦形劑：乳糖一水合物，聚維酮K30,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
[0011] 也在國際申請(qǐng)W0 2010/066749中描述了類似的藥物組合物。
[0012] 開發(fā)適合于選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑例如乙酸烏利司他的施用的新型蓋倫形式在 它們的治療和避孕用途方面仍然是重大的挑戰(zhàn)。
[0013] 在這方面，當(dāng)前對(duì)這樣的新型藥物制劑存在需要，所述新型藥物制劑含有選擇性 孕酮受體調(diào)節(jié)劑例如乙酸烏利司他并具有適宜的釋放性質(zhì)和適宜的生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的一個(gè)主題是共微粉化產(chǎn)物，所述共微粉化產(chǎn)物包含：
[0015] -活性成分，所述活性成分選自選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑、其代謝物和其混合物，和
[0016] -聚合物賦形劑，所述聚合物賦形劑選自基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物及 其混合物。
[0017] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述活性成分選自17a-乙酰氧基-11 0 -(4-N-甲基氨基苯 基）-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮、17a-乙酰氧基-11 - (4-氨基苯基）-19-去 甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮、乙酸烏利司他及其混合物。
[0018] 在特定實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的共微粉化產(chǎn)物具有一種或多種以下特性：
[0019] "活性成分/聚合物賦形劑"重量比包括在0. 1至10、優(yōu)選0. 5至4的范圍內(nèi)，
[0020] 所述活性成分是乙酸烏利司他，并且所述聚合物賦形劑選自交聯(lián)聚乙烯基吡咯 烷酮、非交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物，
[0021] 所述共微粉化產(chǎn)物可還包含固體表面活性劑，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉，
[0022] d50小于20ym，優(yōu)選小于15ym，和/或d90小于50ym，優(yōu)選小于40ym。
[0023] 本發(fā)明的主題還有制備如前面限定的共微粉化產(chǎn)物的方法，所述方法包含下列步 驟：
[0024] a)提供如上文限定的活性成分；
[0025] b)將步驟a)的所述活性成分與如上文限定的聚合物賦形劑并任選與固體表面活 性劑、優(yōu)選十二烷基硫酸鈉混合；和
[0026] c)將步驟b)中獲得的所述混合物共微粉化。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)主題是包含所述共微粉化產(chǎn)物和藥用可接受的賦形劑的藥 物組合物。所述藥用可接受的賦形劑可選自稀釋劑、粘合劑、流動(dòng)劑、潤滑劑、崩解劑及其混 合物。
[0028] 在特定實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含：
[0029] -0? 5 %至80 %的共微粉化產(chǎn)物，
[0030] -15 %至95 %的稀釋劑，和
[0031] -0 %至5 %的潤滑劑。
[0032] 所述百分比是相對(duì)于所述組合物的總重量按重量表示的。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以每劑量單位包含lmg~100mg、優(yōu)選lmg~40mg活 性成分。它可以適合于口服施用并且可以是粉末、顆粒、膜包衣或未包衣的片劑、或膠囊的 形式。
[0034] 本發(fā)明的主題還有如前面限定的共微粉化產(chǎn)物或藥物組合物用作避孕藥，例如用 作常規(guī)避孕藥或緊急避孕藥。
[0035] 最后，本發(fā)明的主題還有如前面限定的共微粉化產(chǎn)物或藥物組合物用于治療或預(yù) 防婦科病癥，優(yōu)選影響子宮的婦科病癥。
【附圖說明】
[0036] 圖1顯示了各種共微粉化物（comicronizates)的體外溶出曲線（參見下文中實(shí) 施例1) :UPA/聚維酮7/3 (空心方形），UPA/交聚維酮（實(shí)心方形），UPA/kollicoat?IR 7/3 (叉形），UPA/檸檬酸一水合物7/3 (空心菱形），UPA/富馬酸7/3 (空心圓形）。對(duì)照實(shí) 驗(yàn)：微粉化UPA(單獨(dú)-在沒有賦形劑的情況下）（實(shí)心菱形）。Y-軸：釋放的UPA的百分比 (% )，x-軸：時(shí)間，按分鐘計(jì)。
[0037] 圖2顯示了各種活性成分基質(zhì)的體外溶出曲線：共微粉化物UPA/交聚維酮/SLS 5/2/3(空心三角形），共微粉化物UPA/交聚維酮7/3(實(shí)心方形），共微粉化物混合物UPA/ 交聚維酮+SLS(5/2/3)(叉形）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)：微粉化UPA(單獨(dú)-在沒有賦形劑的情況下） (實(shí)心圓形）。Y-軸：釋放的UPA的百分比（％)，x-軸：時(shí)間，按分鐘計(jì)。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 枏據(jù)本發(fā)_的共微粉化產(chǎn)物和制備方法
[0039] 在漫長的研究結(jié)束時(shí)，本申請(qǐng)人展示了，借助于共微粉化技術(shù)，有可能顯著改善乙 酸烏利司他（在下文中UPA)的體外溶出性質(zhì)。本申請(qǐng)人展示了，由乙酸烏利司他與聚乙烯 基吡咯烷酮型聚合物賦形劑的共微粉化產(chǎn)生的產(chǎn)物具有的體外溶出性質(zhì)-特別是45分鐘 時(shí)的溶出度顯著高于在沒有賦形劑情況下單獨(dú)微粉化的UPA的體外溶出性質(zhì)-特別是45 分鐘時(shí)的溶出度。UPA體外溶出性質(zhì)的這種改善預(yù)計(jì)與體內(nèi)生物利用度改善相關(guān)。由于其 性質(zhì)改善，所述共微粉化產(chǎn)物使得降低向患者施用的UPA劑量以獲得期望的治療或避孕效 果成為可能。UPA劑量的降低尤其使得增加最終藥物組合物的安全性、特別是無害性成為可 能。值得注意的是，UPA的共微粉化沒有系統(tǒng)地引起其溶出性質(zhì)的改善。除N-乙烯基吡咯 烷酮聚合物以外，本申請(qǐng)人測(cè)試的聚合物共微粉化賦形劑（參見下文中實(shí)施例1、表1)，不 能夠改善UPA的體外溶出性質(zhì)。
[0040] 此外，出人意料地，UPA與有機(jī)酸的共微粉化導(dǎo)致UPA的體外溶出率明顯降低（參 見下文中實(shí)施例1)。此外，通過UPA與PEG-PVA型聚合物賦形劑的共微粉化獲得的產(chǎn)物顯 示的UPA的體外溶出率比微粉化UPA觀察到的體外溶出率低得多。
[0041] 因此，本發(fā)明的主題是新型蓋倫形式，更具體地為共微粉化產(chǎn)物，所述共微粉化產(chǎn) 物包含：
[0042]-活性成分，所述活性成分選自選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑、其代謝物和其混合物，和
[0043]-基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物賦形劑。
[0044] 術(shù)語"共微粉化產(chǎn)物"（下文中也指作共微粉化物）意在表示通過將包含活性成分 和至少一種賦形劑的混合物微粉化而獲得的產(chǎn)物。
[0045] 術(shù)語"微粉化"意在表示這樣的方法，所述方法使得有可能例如通過碾磨降低粉末 粒子的尺寸。
[0046] 粒子尺寸的降低是通過將選自d50、dl0和d90的參數(shù)減小至少10%所引起的。減 小"至少10%"包括減小至少20%、至少30%和至少40%?？赏ㄟ^可商購的裝置、例如球 式或空氣噴射式微粉磨機(jī)進(jìn)行所述微粉化。
[0047] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"微粉化產(chǎn)物"意在表示d90小于50ym的粉末形式的 產(chǎn)物。
[0048] 因此，優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的共微粉化產(chǎn)物具有小于50ym的d90。
[0049]"d90小于50ym的共微粉化產(chǎn)物"的表述意在表示其中至少90%的粒子具有小于 50ym的尺寸的粉末形式的共微粉化產(chǎn)物。
[0050] "基于N-乙烯基-2-吡