具有抗血栓性的人工血管的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及受到了損傷等的血管的再建、修復(fù)或替代中使用的人工血管。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于高齡化、代謝綜合征的人口增加，受到動(dòng)脈硬化困擾的患者數(shù)不斷增加。動(dòng)脈 硬化為動(dòng)脈壁的異常，血液的高血糖狀態(tài)、高脂質(zhì)狀態(tài)使得血管壁變性，血管壁變得脆弱或 肥厚、或者鈣化而變硬、變脆。這種血管的變性在身體中的血管的任意部位產(chǎn)生，特別是在 末梢的血管這種影響顯著。
[0003] 對(duì)于這種變性了的血管的治療而言，迄今除了進(jìn)行使用了導(dǎo)管的球囊擴(kuò)張術(shù)、支 架留置術(shù)等低侵襲的血管內(nèi)治療之外，還進(jìn)行用自身的血管或人工血管置換損傷了的血管 的外科手術(shù)。
[0004] 但是，留置人工血管時(shí)生物體將其作為異物識(shí)別，在人工血管的血液接觸面會(huì)進(jìn) 行血液凝固反應(yīng)，形成血栓。另外，生物體的血管在與血液接觸的面存在具有血管內(nèi)皮細(xì)胞 的內(nèi)膜，發(fā)揮抑制血栓形成的作用，即使是留置的人工血管，血管內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)覆蓋人工血 管的血液接觸面而形成內(nèi)膜。但是，該內(nèi)膜在直至被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋為止期間，人工血管會(huì)被 作為異物識(shí)別，因此直至形成內(nèi)膜為止需要防止血栓形成的手段。特別是使用小直徑的人 工血管的部位由于血流量少而血栓容易沉積，即使是少量的血栓，也容易堵塞血管。小直徑 的人工血管的現(xiàn)狀是，長(zhǎng)期的成績(jī)不好、沒有可以實(shí)現(xiàn)臨床使用的產(chǎn)品。
[0005] 為了解決這些問題，迄今人工血管的開發(fā)中重點(diǎn)在于早期的內(nèi)膜形成和抗血栓性 的賦予。
[0006] 作為促進(jìn)內(nèi)膜形成的方法，除了將細(xì)胞的增殖因子、誘導(dǎo)因子擔(dān)載于人工血管之 外，作為人工血管其本身的結(jié)構(gòu)原材料，使用聚酯等的纖維的織物、編物或無紡布。特別是 已知含有不足1〇微米的超細(xì)纖維的情況下，超細(xì)纖維的尺寸或纖維間隙的尺寸適于細(xì)胞 的增殖、浸潤(rùn)（專利文獻(xiàn)1、2、3)。進(jìn)而已知超細(xì)纖維也促進(jìn)血小板的附著，還具有留置時(shí)防 止血液由血管壁泄漏的效果（專利文獻(xiàn)4)。
[0007] 另外，作為對(duì)人工血管賦予抗血栓性的方法，迄今進(jìn)行擔(dān)載肝素的方法。纖維自身 沒有擔(dān)載肝素的能力，因此作為用于擔(dān)載充分的肝素的方法，已知向纖維間隙填充含有肝 素的包含生物降解性聚合物、明膠等的凝膠的方法（專利文獻(xiàn)5)，通過共價(jià)鍵將肝素固定 于纖維表面的方法（專利文獻(xiàn)6)。
[0008] 此外已知，由于肝素離子性地帶負(fù)電荷，因此通過與帶正電荷的物質(zhì)離子鍵合而 擔(dān)載于醫(yī)療基材表面的方法。若將這種基材加入到體液、水溶液中則肝素隨著時(shí)間推移而 釋放。通過控制釋放速度，可以控制抗血栓性，因此研究了與各種正電荷物質(zhì)的組合。已知 與季銨化合物形成離子復(fù)合體并且涂布于表面的方法（專利文獻(xiàn)7);涂布含有叔氨基的聚 合物、將該氨基季銨化而離子鍵合肝素的方法（專利文獻(xiàn)8);在結(jié)合有作為聚陽離子的聚 乙烯亞胺的基材表面離子鍵合肝素的方法（專利文獻(xiàn)9、10)。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :日本專利第1875991號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2 :日本專利第1870688號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3 :日本專利第1338011號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4 :日本專利第4627978號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)5 :日本專利第3799626號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6 :日本特表第2009-545333號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)7 :日本專利第4273965號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)8 :日本專利第3341503號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)9 :W000/13719號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)10 :日本特開平08-336587號(hào)公報(bào)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]發(fā)明要解決的問題 但是，如專利文獻(xiàn)5中記載的人工血管那樣，填充纖維間隙的情況下，存在下述問題： 不僅阻礙細(xì)胞浸潤(rùn)而使內(nèi)膜延遲，而且在明膠等附著血小板、反而助長(zhǎng)血栓形成。另外，如 專利文獻(xiàn)6中記載的人工血管那樣，通過共價(jià)鍵將肝素固定于纖維表面的情況下，肝素的 分子量大，因此存在下述問題：可以鍵合于表面的量有限、沒有長(zhǎng)期的效果。
[0011] 另外，如專利文獻(xiàn)7中記載那樣，利用與季銨低分子化合物形成離子復(fù)合體、溶解 于有機(jī)溶劑并且涂布于基材表面的方法時(shí)存在下述問題：不僅必須選擇可以溶解離子復(fù)合 體、進(jìn)而不溶解所涂布的基材的溶劑，溶劑受限，而且涂布后進(jìn)行干燥期間，離子復(fù)合體中 的親水性高的部分避開有機(jī)溶劑而相互聚集，引起相分離，不能均勻涂布，不能控制肝素釋 放。另外，由于季銨低分子化合物與基材表面之間不結(jié)合，因此季銨自身也由基材剝離，成 為不能控制肝素釋放的原因。如專利文獻(xiàn)8中記載那樣，利用涂布含有叔氨基的聚合物、將 該氨基季銨化而離子鍵合肝素的方法時(shí)存在下述缺點(diǎn)：為了擔(dān)載必要量的肝素而需要厚的 涂覆，涂布于本發(fā)明中那樣要求微細(xì)結(jié)構(gòu)的基材的情況下，微細(xì)結(jié)構(gòu)被埋沒，與細(xì)胞的親和 性顯著劣化。另外，由于與基材表面之間沒有結(jié)合，想要牢固密合的情況下，必須選擇基材 也溶解而可以相容的溶劑，溶劑受限。聚酯、聚四氟乙烯等溶解人工血管中使用的基材的溶 劑極少，因此若使用通常的溶劑實(shí)施專利文獻(xiàn)8的處理則立即剝離，在用于人方面存在安 全上的問題。
[0012] 進(jìn)而，如專利文獻(xiàn)9、10中記載那樣，利用在結(jié)合有作為聚陽離子的聚乙烯亞胺的 基材表面離子鍵合肝素的方法時(shí)，由于聚乙烯亞胺中含有的伯氨基~叔氨基為弱堿性，因 此與肝素離子鍵合的水溶液中，一部分氨基不會(huì)帶正電，與肝素的離子相互作用減弱，因此 肝素的擔(dān)載量有限。
[0013]如此，即使使用現(xiàn)有技術(shù)，以往的人工血管也沒有達(dá)成兼具細(xì)胞親和性和抗血栓 性，特別是現(xiàn)在仍然沒有臨床中能夠耐長(zhǎng)期使用的小直徑的人工血管。
[0014]因此，本發(fā)明的目的在于，提供促進(jìn)留置后的內(nèi)膜形成、直至內(nèi)膜形成為止期間可 以維持抗血栓性的能夠長(zhǎng)期不閉合的人工血管。
[0015] 用于解決問題的方案 本發(fā)明人等為了解決上述問題而進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在超細(xì)纖維鍵合季銨化聚合 物，進(jìn)而在季銨化聚合物離子鍵合肝素，由此可以在保持由超細(xì)纖維形成的微細(xì)結(jié)構(gòu)的狀 態(tài)下賦予抗抗血栓性，即可以實(shí)現(xiàn)兼具細(xì)胞親和性和抗血栓性。
[0016]SP，本發(fā)明提供以下的（1)~（8)的人工血管。
[0017] (1)人工血管，其為在含有超細(xì)纖維的纖維層的內(nèi)側(cè)具備包含纖維直徑為10nm以 上且3ym以下的超細(xì)纖維的超細(xì)纖維層的筒狀織物，具有碳原子數(shù)10以下的烷基的季銨 化聚合物被共價(jià)鍵合于上述超細(xì)纖維，肝素被離子鍵合于前述季銨化聚合物，利用生理鹽 水在37°C、30分鐘的條件下洗滌后的殘留肝素活性為20mIU/cm2以上。
[0018] (2)根據(jù)（1)所述的人工血管，其中，鍵合于纖維表面的陽離子量為lyg/cm2以 上。
[0019] (3)根據(jù)（1)或⑵所述的人工血管，其中，120mmHg時(shí)的透水性能為100mL/cm2/ min以上且不足4000mL/cm2/min。
[0020] (4)根據(jù)⑴~⑶中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，上述纖維層包含上述超細(xì)纖 維和總纖度為1~60分特的復(fù)絲。
[0021] (5)根據(jù)（4)所述的人工血管，其中，構(gòu)成上述復(fù)絲的單絲的纖度為0.5~10.0分 特。
[0022] (6)根據(jù)⑴~（5)中任一項(xiàng)所述的人工血管，其中，血小板附著率為不足20%。
[0023