用于治療劑遞送的微陣列及其使用方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年12月21日提交的美國臨時申請?zhí)?1/745, 513的權(quán)益，該申 請通過引用全文納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明通常涉及用于使用微結(jié)構(gòu)的陣列透皮給予治療劑或藥物活疫苗的方法和 遞送系統(tǒng)，以及其相關(guān)特征。
【背景技術(shù)】
[0004] 在20世紀(jì)70年代提出微針陣列作為一種通過皮膚給予藥物的方法，例如在到期 的美國專利號3, 964, 482中。微針或微結(jié)構(gòu)陣列可在常規(guī)透皮給藥不適用的情況下促進(jìn)藥 物通過或進(jìn)入人皮膚和其他生物膜。微結(jié)構(gòu)陣列還可用于對生物膜附近發(fā)現(xiàn)的樣品流體 (如組織間液）進(jìn)行取樣，隨后測試其中是否存在生物標(biāo)記物。
[0005] 近年來，以使其廣泛應(yīng)用財務(wù)上可行的方式制造微結(jié)構(gòu)陣列變得越來越可行。美 國專利號6, 451，240公開了一些制造微針陣列的方法。例如，如果陣列足夠便宜，其可以一 次性裝置的方式銷售。對于重復(fù)使用的裝置而言，一次性裝置是優(yōu)選的以避免先前使用損 害裝置完整性的問題并避免各次使用后重新消毒裝置并將其維持在受控的儲存中的潛在 需要。
[0006] 雖然最初的許多工作以硅或金屬制造微針陣列，但聚合物陣列具有顯著優(yōu)勢。美 國專利號6, 451，240公開了一些制造聚合物微針陣列的方法。主要由生物可降解聚合物制 備的陣列還具有一些優(yōu)勢。美國專利號6, 945, 952和美國公開專利申請?zhí)?002/0082543 和2005/0197308中有一些關(guān)于生物可降解聚合物值得的微針陣列的討論。由聚乙醇酸制 備的微針陣列的制造的詳細(xì)描述參見Jung-HwanPark等，"Biodegradablepolymermicr oneedles:Fabrication,mechanics,andtransdermaldrugdelivery(生物可降角軍聚合物 微針：制造、結(jié)構(gòu)和透皮藥物遞送）"J.ofControlledRelease, 104:51-66(2005)。
[0007] 已描述了用于hPTH遞送的分層微結(jié)構(gòu)陣列（美國專利號2011/0276028)，其包含 快速溶解的頂端藥物（drug-in-tip)遠(yuǎn)端層和由不可溶的生物可降解聚合物形成的背襯 層。
[0008] 許多藥物需要持續(xù)延長的時間（包括數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)周等）的緩釋遞送。穿帶來 自陣列的緩釋或完全藥物遞送所需延長的持續(xù)時間的藥物遞送裝置是不方便和/或疼痛 的。需要能夠以最小的不方便和/或疼痛有效地提高治療劑遞送的裝置，該治療劑是緩釋 的和/或持續(xù)延長的時間。
[0009] 前述相關(guān)領(lǐng)域的實施例及其相關(guān)限制旨在是說明性而非排除性的。在閱讀了附圖 的研究和說明書后，相關(guān)領(lǐng)域的其他限制對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 以下方面以及下文描述和說明的其實施方式是示例性和說明性的，不限制范圍。
[0011] 在本發(fā)明的一個方面中，提供了一種微結(jié)構(gòu)的陣列，其包含大致平的基底和多個 微結(jié)構(gòu)。在一個實施方式中，該微結(jié)構(gòu)的至少部分包含一個或多個與基底平面大致平行排 列的層。在一個實施方式中，該微結(jié)構(gòu)的至少部分配置為與基底脫離、分離或斷開。
[0012] 在本發(fā)明的另一個方面中，通過以下方法形成微凸起的陣列：(a)在模具上方分 散經(jīng)選擇的制劑，該模具的多個空腔對應(yīng)于微凸起的凹模（negative)，（b)將制劑轉(zhuǎn)移至 多個空腔中，（c)將制劑干燥至空腔中，以及（d)將所得陣列與模具脫模。
[0013] 在一個方面中考慮微結(jié)構(gòu)設(shè)備。在一個實施方式中，該微結(jié)構(gòu)設(shè)備包含具有第一 表面和與其相對的第二表面的背襯；包含從背襯的第一表面向外延伸的多個微結(jié)構(gòu)的微結(jié) 構(gòu)陣列；該微結(jié)構(gòu)包含生物可降解的遠(yuǎn)端層和位于遠(yuǎn)端層與背襯的第一表面之間的至少一 個近端層；該遠(yuǎn)端層包含至少一種治療劑和至少一種聚合物；且該遠(yuǎn)端層的至少部分在陣 列插入皮膚后容易地脫離。
[0014] 在一些實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含至少一種疏水性聚合物。在其他實施方式中，該 遠(yuǎn)端層包含至少一種聚合物，該至少一種聚合物包含至少一種疏水性聚合物和約0-99%的 至少一種親水性聚合物。在其他實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含至少一種聚合物，該至少一種聚 合物包含至少一種疏水性聚合物和約0-50%的親水性聚合物。在其他實施方式中，該遠(yuǎn)端 層包含至少一種聚合物，該至少一種聚合物包含至少一種疏水性聚合物和約0-20%的親水 性聚合物。
[0015] 在其他實施方式中，至少一種治療劑是小分子藥物，其與至少一種聚合物至少部 分溶于溶劑或共溶劑中。在一些實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含約1-99%的小分子藥物。在其 他實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含約1-50%的小分子藥物。在其他實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含約 5-40 %的小分子藥物。在其他實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含約10-30 %的小分子藥物。
[0016] 在其他實施方式中，至少一種治療劑分散在遠(yuǎn)端層中。在各實施方式中，該遠(yuǎn)端層 包含約1-90%的分散的治療劑。在其他實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含約1-50%的分散的治療 劑。在其他實施方式中，該遠(yuǎn)端層包含約10-40%的分散的治療劑。在其他實施方式中，該 遠(yuǎn)端層包含約20-30%的分散的治療劑。
[0017] 在一些實施方式中，該至少一種聚合物在室溫下是玻璃態(tài)。在其他實施方式中，該 至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)等于或高于約體溫。
[0018] 在一些實施方式中，至少約10%的遠(yuǎn)端層在陣列插入皮膚后容易地脫離。在其他 實施方式中，至少約50%的遠(yuǎn)端層在陣列插入皮膚后容易地脫離。在其他實施方式中，至少 約70%的遠(yuǎn)端層在陣列插入皮膚后容易地脫離。在其他實施方式中，至少約90%的遠(yuǎn)端層 在陣列插入皮膚后容易地脫離。在其他實施方式中，約100%的遠(yuǎn)端層在陣列插入皮膚后容 易地脫離。
[0019] 在一些實施方式中，該微結(jié)構(gòu)的至少部分的第一截面直徑大于第二截面直徑。在 其他實施方式中，該微結(jié)構(gòu)的至少部分的截面形狀選自：鉆石形、矩形和卵形。在其他實施 方式中，該微結(jié)構(gòu)的至少部分具有不對稱截面形狀。
[0020] 在一些實施方式中，用于形成微結(jié)構(gòu)的聚合物澆鑄溶液中的至少一種聚合物的濃 度低于該聚合物的纏結(jié)濃度（CE)。在其他實施方式中，用于形成微結(jié)構(gòu)的聚合物澆鑄溶液 中的至少一種聚合物的濃度為該聚合物的CE。
[0021] 在一些實施方式中，該近端和/或遠(yuǎn)端層的至少部分具有漏斗形。
[0022] 在其他實施方式中，該微結(jié)構(gòu)的至少部分固定于背襯的第一表面。
[0023] 在其他實施方式中，該背襯的至少部分形成近端層。在一些實施方式中，該微結(jié)構(gòu) 設(shè)備包含具有第一表面和與其相對的第二表面的基材，其中，背襯的第二表面固定于基材 的第一表面。
[0024] 在其他實施方式中，該微結(jié)構(gòu)設(shè)備包含具有第一表面和與其相對的第二表面的基 材；包含多個微結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多個微結(jié)構(gòu)固定于基材的第一表面并從其中向外 延伸；其中，該微結(jié)構(gòu)包含生物可降解的遠(yuǎn)端層和位于遠(yuǎn)端層與基材的第一表面之間的近 端層；該遠(yuǎn)端層包含至少一種疏水性聚合物和至少一種治療劑；且該遠(yuǎn)端層的至少部分在 陣列插入皮膚后容易地脫離。
[0025] 在其他實施方式中，該微結(jié)構(gòu)設(shè)備包含具有第一表面和與其相對的第二表面的背 襯；包含多個微結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多個微結(jié)構(gòu)固定于背襯的第一表面并從其中向外 延伸；該微結(jié)構(gòu)包含生物可降解的遠(yuǎn)端層和位于遠(yuǎn)端層與背襯的第一表面之間的近端層； 該遠(yuǎn)端層包含至少一種聚合物和約1-90%的治療劑；且該遠(yuǎn)端層的至少部分在陣列插入 皮膚后容易地脫離。
[0026] 在其他實施方式中，該微結(jié)構(gòu)設(shè)備包含具有第一表面和與其相對的第二表面的背 襯；包含多個微結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多個微結(jié)構(gòu)固定于背襯的第一表面并從其中向外 延伸；該微結(jié)構(gòu)包含生物可降解的遠(yuǎn)端層和位于遠(yuǎn)端層與背襯的第一表面之間的近端層； 該遠(yuǎn)端層包含至少一種聚合物和治療劑；該至少一種聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)至少 高于約體溫；且該遠(yuǎn)端層的至少部分在陣列插入皮膚后容易地脫離。
[0027] 在其他實施方式中，該微結(jié)構(gòu)設(shè)備包含具有第一表面和與其相對的第二表面的背 襯；包含多個微結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多個微結(jié)構(gòu)固定于背襯的第一表面并從其中向外 延伸；該微結(jié)構(gòu)包含生物可降解的遠(yuǎn)端層和位于遠(yuǎn)端層與背襯的第一表面之間的近端層； 該遠(yuǎn)端層包含至少一種分子量為約1-100KDa的聚合物和治療劑；且該遠(yuǎn)端層的至少部分 在陣列插入皮膚后容易地脫離。
[0028] 在其他實施方式中，該微結(jié)構(gòu)設(shè)備包含具有第一表面和與其相對的第二表面的背 襯；包含多個微結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多個微結(jié)構(gòu)固定于背襯的第一表面并從其中向外 延伸；該微結(jié)構(gòu)包含生物可降解的遠(yuǎn)端層和位于遠(yuǎn)端層與背襯的第一表面之間的近端層； 該遠(yuǎn)端層包含至少一種聚合物和治療劑；且該遠(yuǎn)端層的至少約10-100%在陣列插入皮膚 后容易地脫離。
[0029] 在另一個實施方式中，該微結(jié)構(gòu)設(shè)備包含具有第一表面和與其相對的第二表面的 基材；包含多個微結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多個微結(jié)構(gòu)固定于背襯的第一表面并從其中向 外延伸；該微結(jié)構(gòu)包含生物可降解的遠(yuǎn)端層和位于遠(yuǎn)端層與背襯的第一表面之間的近端 層；該遠(yuǎn)端層包含至少一種聚合物和治療劑，該遠(yuǎn)端層的第一截面直徑大于第二截面直徑； 且該遠(yuǎn)端層的至少部分在陣列插入皮膚后容易地脫離。
[0030] 在另一個方面，考慮制備微結(jié)構(gòu)設(shè)備的方法。在一個實施方式中，該方法包括在溶 劑中溶解或懸浮治療劑以形成治療劑溶液或懸浮液；在溶劑中溶解至少一種聚合物以形成 聚合物溶液；混合治療劑溶液或懸浮液與聚合物溶液或懸浮液以形成聚合物基質(zhì)溶液或懸 浮液；在具有微結(jié)構(gòu)空腔的陣列的模具上分散該聚合物基質(zhì)溶液或懸浮液；隨后加壓；除 去模具表面上的過量的溶液或懸浮液聚合物基質(zhì)；并干燥基質(zhì)；并在模具表面上分散基底 或背襯層；并干燥該基底或背襯層。在一個實施方式中，該方法還包括將基底或背襯層固定 于基材。在其他實施方式中，該方法包括使用雙重涂覆有粘合劑的無紡或多孔膜來將基底 或背襯層固定于基材。
[0031] 從以下說明書、附圖、實施例和權(quán)利要求中，該微結(jié)構(gòu)、陣列、方法等的其他實施方 式顯而易見。應(yīng)從前述和后文的說明書中理解，本文所述各特征和兩種或多種這類特征的 各組合都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，前提是這類組合中包含的特征不會相互矛盾。此外，任何 特征或特征組合可以特定地排除在本發(fā)明的任何實施方式外。本發(fā)明的其他方面和優(yōu)勢列 于以下說明書和權(quán)利要求中，特別是與所附實施例和附圖一起考慮時。
【附圖說明】
[0032] 圖1是一種示例性微結(jié)構(gòu)陣列的顯微圖。
[0033] 圖2顯示一種示例性微結(jié)構(gòu)陣列，顯示在基材上具有至少一個遠(yuǎn)端層和近端層的 微結(jié)構(gòu)。
[0034] 圖3A-3B是施用于皮膚前（圖3A)和施用于皮膚后五分鐘（圖3B)的示例性微結(jié) 構(gòu)陣列的顯微圖。
[0035] 圖4是施用微結(jié)構(gòu)陣列五分鐘后豬皮膚的顯微圖，顯示微結(jié)構(gòu)頂端植入皮膚中。
[0036] 圖5A-5B顯示具有漏斗形的示例性微結(jié)構(gòu)。圖5A是微結(jié)構(gòu)的前視圖而圖5B是微 結(jié)構(gòu)的側(cè)視圖。
[0037] 圖6是微結(jié)構(gòu)陣列的顯微圖，其中該微結(jié)構(gòu)具有圓柱漏斗形。
[0038] 圖7A-7C顯示本文所述陣列的微結(jié)構(gòu)的示例性形狀。