用于改善疤痕組織的外觀和形成的方法及組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年2月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/766,305以及2013 年3月12日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/777,092的優(yōu)先權(quán)，并涉及與本文同時(shí)提交的 且名稱(chēng)為"Methods and Compositions for Improving Appearance and Formation of Scar Tissue"的共同未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)代理人案卷號(hào)JC05096USNP。出于所有目的，將 上述相關(guān)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及用于降解哺乳動(dòng)物皮膚中的膠原的方法和組合物，由此改善閉合的傷 口的外觀和/或減小其尺寸，閉合的傷口可為疤痕或瘢痕疙瘩和脂肪團(tuán)或其中存在過(guò)量膠 原問(wèn)題的其它病癥。
【背景技術(shù)】
[0004]疤痕，作為自然傷口愈合過(guò)程的一部分，響應(yīng)于皮膚損傷而形成。盡管通常被認(rèn)為 是分階段發(fā)生的，但是這是漫長(zhǎng)且持續(xù)的過(guò)程。在損傷后立即開(kāi)始傷口愈合過(guò)程，伴隨著炎 癥階段。該階段通常持續(xù)兩天到一周（依據(jù)傷口而定），在該階段期間，受損組織和異物被 從傷口移除。增生階段發(fā)生在炎癥階段之后某時(shí)間，并且特征在于纖維原細(xì)胞增生以及產(chǎn) 生膠原和蛋白多糖酶。正是在增生階段期間合成細(xì)胞外基質(zhì)，以便向傷口提供結(jié)構(gòu)完整性。 依據(jù)于傷口性質(zhì)，增生階段通常持續(xù)約四天到若干周，并且正是在該階段期間形成肥厚性 疤痕。最后階段被稱(chēng)為重構(gòu)階段。在該重構(gòu)階段，先前構(gòu)造的并隨機(jī)組織的基質(zhì)被重構(gòu)到 經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)中，該經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)高度交聯(lián)并對(duì)齊，以增強(qiáng)機(jī)械強(qiáng)度。
[0005]在損傷之后的修復(fù)期間，連接的組織基質(zhì)的變化方式需要膠原和蛋白多糖酶的合 成及降解之間的精細(xì)平衡。在正常情況下，該平衡可被維持，而在許多疾病狀態(tài)下，該平衡 被改變，導(dǎo)致過(guò)渡沉積膠原、喪失功能性組織、或損形。由于肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩，該生物 合成階段持續(xù)的時(shí)間比修復(fù)傷口所需的長(zhǎng)。為了保持營(yíng)養(yǎng)物供應(yīng)，發(fā)生血管向內(nèi)生長(zhǎng)，導(dǎo)致 大的、高度血管化疤痕，這是不雅觀的并可能致殘。瘢痕疙瘩和肥厚性疤痕導(dǎo)致功能和美容 上畸形。它們是常見(jiàn)的臨床問(wèn)題。
[0006]盡管表征肥厚性疤痕的組織學(xué)特征已經(jīng)很好地被記載，但是潛在的病理生理學(xué)不 為人所知。肥厚性疤痕是傷口過(guò)度愈合的負(fù)效應(yīng)，并且通常導(dǎo)致細(xì)胞、膠原和蛋白多糖酶的 過(guò)度產(chǎn)生。肥厚性疤痕為厚的，并由于細(xì)胞、膠原和蛋白多糖酶的過(guò)度產(chǎn)生而在皮膚上呈現(xiàn) 凸起的疤痕。
[0007]瘢痕疙瘩是超過(guò)初始損傷處的界限的凸起疤痕（不像肥厚性疤痕，通常留在傷口 界限內(nèi)），并且很少能被外科干預(yù)來(lái)修正。通常瘢痕疙瘩的特征在于由高度肥厚性塊組成的 腫瘤，其發(fā)生在易感染個(gè)體的真皮和鄰近的皮下組織中，最常見(jiàn)地是在外傷之后。瘢痕疙瘩 可長(zhǎng)成堅(jiān)固的腫塊，其比原始疤痕要長(zhǎng)好幾倍，并且通常是纖維化增長(zhǎng)，包含非典型纖維原 細(xì)胞的集合和增大量的細(xì)胞外基質(zhì)組分，特別是膠原。
[0008] 瘢痕疙瘩通常比肥厚性疤痕更嚴(yán)重，因?yàn)轳：鄹泶褛呌谇秩胝５南噜徑M織，而 肥厚性疤痕趨于保持限定在原始疤痕邊界內(nèi)。
[0009] 盡管通常是良性的，但是肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩常常引起不適、疼痛、瘙癢、身體 損形和受損的生活質(zhì)量。
[0010] 大多數(shù)減小疤痕的產(chǎn)品包含呈片或凝膠形式的硅氧烷，以及洋蔥提取物（Mederma 皮膚護(hù)理產(chǎn)品）。通常需要超過(guò)3個(gè)月才看到一些效果，因?yàn)檫@些產(chǎn)品不包含有效活性成分 諸如任何形式的膠原酶，其正中癥痕形成的原因。見(jiàn)WWW.mederma. com/learning/caring_ for_scars〇
[0011] 治療肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩的其它嘗試包括外科手術(shù)、機(jī)械壓力、類(lèi)固醇、X射線(xiàn) 照射和冷凍療法。存在與這些方法中的每一個(gè)方法相關(guān)聯(lián)的許多缺點(diǎn)。外科手術(shù)移除疤痕 組織常常是不完全的，并可以導(dǎo)致肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩在切口和縫合點(diǎn)處進(jìn)一步發(fā)展。 類(lèi)固醇治療是不可預(yù)知的并且常常導(dǎo)致皮膚脫色。X射線(xiàn)療法僅是至今可預(yù)知的且有效的 治療；然而，由于其潛在地引起癌癥，通常并不被推薦或接受?？刂瓢毯矍矣绕涫前毯圻^(guò)度 形成的最常見(jiàn)方法是施用壓力，這在許多實(shí)例中看起來(lái)多少有些效果。該治療具有有限的 應(yīng)用，通?；谏眢w上疤痕組織的尺寸和位置。其它常用的治療方法是施用維他命E和皮 質(zhì)類(lèi)固醇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明涉及改善愈合的傷口和脂肪團(tuán)的外觀和/或顯著減少其疤痕形成和其它 可見(jiàn)影響的方法，疤痕形成和其它可見(jiàn)影響包括瘢痕疙瘩和肥厚性疤痕，所述方法包括以 下、基本上由以下組成、以及由以下組成：利用接觸組合物接觸包含在所述疤痕組織或傷口 內(nèi)的膠原，該組合物包含降解所述膠原的有效量的至少一種脲基聚合物。預(yù)想本發(fā)明的方 法和組合物包括對(duì)將得益于通過(guò)降解或破壞膠原的治療模式的任何病癥的治療。
[0013] 令人驚奇地，發(fā)現(xiàn)因溫和性質(zhì)而被熟知的低濃度的某種低分子量疏水改性的聚合 物能夠成功地降解位于皮膚中或圍繞皮膚的、尤其在皮膚上皮層中的膠原。此類(lèi)聚合物還 能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原，諸如與傷口愈合有關(guān)和與脂肪團(tuán)結(jié)合而形成那些膠原。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 本發(fā)明的方法中的一者涉及用于治療具有在哺乳類(lèi)受體的皮膚表面上的疤痕組 織的閉合的傷口的方法和組合物。此類(lèi)疤痕組織可包括肥厚性疤痕和/或瘢痕疙瘩疤痕。
[0015] 優(yōu)選地，用于施用本發(fā)明的所述組合物的方法包括如下、基本上由如下組成以及 由如下組成：將包含脲基聚合物的組合物注射到已形成在閉合的傷口上的疤痕中。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施例中，建議該組合物可在疤痕形成之前被施加到開(kāi)放的傷口。根據(jù) 本發(fā)明的組合物可被直接局部地施加到傷口部位或作為放置到傷口上的繃帶的一部分。
[0017] 優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含至少一種脲基聚合物和水性溶劑。該溶劑可為任何 非刺激性溶劑諸如去離子水和磷脂緩沖鹽水（PBS)，其對(duì)于注射到疤痕中是可接受的。在另 一個(gè)實(shí)施例中，該組合物可為適合直接分配到皮膚的表面的局部組合物，諸如如下文所述 的洗劑或霜膏。
[0018] 本發(fā)明的組合物可被部署到能夠施加到皮膚的包括粘合劑水凝膠繃帶、可注射組 合物、套件的裝置，以及用于通過(guò)降解膠原來(lái)改善傷口部位處的疤痕和/或瘢痕疙瘩形成 的方法。
[0019] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"傷口"意指一種損傷類(lèi)型，其中皮膚被撕裂、切割或刺穿（開(kāi)放 的傷口），或其中鈍力創(chuàng)傷引起青腫（閉合的傷口）。
[0020] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"閉合的傷口"可包括肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、Dupuytren攣縮、纖 維化疤痕或反應(yīng)性疤痕等等。
[0021] 優(yōu)選地，當(dāng)治療愈合的和/或閉合的傷口的疤痕時(shí)，本發(fā)明的方法包括如下、基本 上由如下組成以及由如下組成：將根據(jù)本發(fā)明的組合物注射到疤痕組織中。優(yōu)選地，本組合 物應(yīng)放置在角質(zhì)層的層下方，即皮膚的最外層。
[0022] 優(yōu)選地，本發(fā)明的可注射組合物包含至少約0. 1 %的脲基聚合物，和優(yōu)選地至少約 50%的溶劑，該溶劑包括：懸浮液、膠體、水凝膠和乳液，例如，水或水-丙二醇混合物。此 類(lèi)組合物可制備為可注射物，無(wú)論為液體溶液還是懸浮液。也可制備適合于溶解在水凝膠 或液體溶液中、或者在使用之前適于懸浮在液體中的固體形式。該制備物也可以是乳化劑。 活性成分可與賦形劑混合，該賦形劑為藥用的并且與該活性成分相容，并且在量上適于用 在本文描述的治療方法中。合適的賦形劑包括例如水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等、以及它 們的組合。另外，如果需要，該組合物可包含增強(qiáng)該活性成分的效果的少量的輔助物質(zhì)，諸 如濕化劑或乳化劑、PH緩沖劑等。關(guān)于配方和給藥的技術(shù)的詳細(xì)內(nèi)容可見(jiàn)于最新版本的 Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.，Easton,Pa. )〇
[0023] 對(duì)于局部給藥方法，優(yōu)選地，包含至少約0. 1 %的脲基聚合物和優(yōu)選地至少約 50%的溶劑（包括去離子水和磷酸鹽緩沖溶液）的組合物可被結(jié)合到繃帶中，或者直接施 加到傷口的表面。適于本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑/溶劑為醇類(lèi)，包括但不限于乙醇、丙二醇或它 們的組合。用于本文的合適的濕潤(rùn)劑/溶劑包括但不限于聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、 或者前述中的任何物質(zhì)的任意組合。用于本文的合適的無(wú)水載體包括但不限于可與醇類(lèi)滲 透增強(qiáng)劑相同或不同的醇類(lèi)。此類(lèi)醇類(lèi)的非限制性示例為異丁醇和異丙醇。也可利用