一種沙丁胺醇復(fù)方吸入式氣霧劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及沙丁胺醇酮替芬氣霧劑的制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 哮喘，又稱支氣管哮喘，是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，此種炎癥 常伴隨引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，多在夜 間和（或）凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，可以自行或通過(guò)治療而逆 轉(zhuǎn)。
[0003]咳嗽變異性哮喘（CoughVariantAsthmaa，CVA)又稱咳嗽型哮喘，是早期支氣管 哮喘的一種特殊類型，是小兒慢性咳嗽的常見(jiàn)病因之一。
[0004] 研究表明70%的支氣管哮喘屬于變應(yīng)性哮喘，目前認(rèn)為CVA是支氣管哮喘的一種 特殊類型，其發(fā)病機(jī)制與哮喘相同，都是以氣道慢性非特異性炎癥與氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)， 主要改變?yōu)橹夤芷交’d攣，氣道黏膜水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸性粒細(xì)胞聚集和支氣管 黏膜上皮損傷，導(dǎo)致上皮細(xì)胞脫落，氣道表面受損的迷走神經(jīng)末梢感受器暴露，對(duì)各種刺激 的敏感性增加，引起局部小氣道收縮，直接引起咳嗽反射，因此沒(méi)有喘息的癥狀和體征，故 臨床上常引起頑固性咳嗽。如不積極治療，數(shù)月或數(shù)年后可出現(xiàn)典型的哮喘癥狀。因CVA 患者常無(wú)喘息癥狀，干咳為其主要臨床表現(xiàn)，臨床上易與急慢性支氣管炎、咽源性咳嗽、支 原體肺炎以及ACEI類藥物引起的咳嗽相混淆，以至常出現(xiàn)誤診。若不仔細(xì)分析，繼續(xù)加大 抗生素劑量或改用其他抗生素治療，使病情遷延并增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低生活質(zhì)量，并可能出 現(xiàn)肺功能不可逆損害。
[0005]目前用于治療咳嗽變異性哮喘的藥物主要為P2受體激動(dòng)劑，如沙丁胺醇、氯丙 那林、克侖特羅等。沙丁胺醇（salbutamol，Sal)為選擇性(62受體激動(dòng)劑，能選擇性激動(dòng) 支氣管平滑肌的3 2受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP)含量增加，游離 鈣離子減少，抑制離體氣管過(guò)敏介質(zhì)的釋放和組胺、乙酰膽堿引起的哮喘發(fā)作，還可抑制過(guò) 敏性哮喘遲發(fā)反應(yīng)中的嗜酸粒細(xì)胞滲出，從而松弛支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣。硫酸沙 丁胺醇首先由英國(guó)Allen&Hanburys公司于1969年研究開發(fā)以Ventolin商品名在德、法兩 國(guó)上市，是臨床上治療哮喘的一線藥物。
[0006]酮替芬是組胺Hl受體阻斷劑，能拮抗組胺Hl受體和抑制變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)作用，又具 有鎮(zhèn)靜作用。當(dāng)Hl受體興奮時(shí)除血管平滑肌呈興奮狀態(tài)外，支氣管平滑肌尤為敏感。而酮 替芬拮抗Hl受體，抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，并穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜減輕炎癥反應(yīng)，降低氣道高 反應(yīng)性，減少哮喘發(fā)作次數(shù)及縮短哮喘持續(xù)時(shí)間，與P2受體激動(dòng)劑合用有協(xié)同作用，同時(shí) 還具有預(yù)防或逆轉(zhuǎn)32受體激動(dòng)劑敏感性降低等作用。大量臨床資料證明酮替芬具有預(yù)防 哮喘的效果，酮替芬與沙丁胺醇聯(lián)用療效顯著，并且此療法價(jià)格低廉，藥源廣泛，簡(jiǎn)單可行， 可在基層醫(yī)院廣泛使用。
[0007]《山西醫(yī)藥雜志》2006年12月第35卷第12期1108頁(yè)發(fā)表的文章"硫酸沙丁胺醇 與酮替酚聯(lián)合治療支氣管肺炎療效觀察"報(bào)道了硫酸沙丁胺醇聯(lián)合酮替芬治療小兒支氣管 肺炎的療效，有效率可達(dá)65%。
[0008] 唐法娣等人在《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》發(fā)表了一篇"沙丁胺醇的抗過(guò)敏作用及酮替芬對(duì) 其平喘效應(yīng)的增強(qiáng)作用"，文章揭示了沙丁胺醇具有抗過(guò)敏作用，酮替芬可預(yù)防沙丁胺醇耐 受性的產(chǎn)生和增強(qiáng)沙丁胺醇的平喘效應(yīng)。
[0009] 靳開宇等人在《臨床肺科雜志》2009年6月發(fā)表了一篇文章"沙丁胺醇聯(lián)合酮替 芬治療成人咳嗽性哮喘的療效分析"，臨床結(jié)果顯示，應(yīng)用沙丁胺醇聯(lián)合酮替芬治療成人咳 嗽性哮喘的總有效率為93. 9%。但是由于服用口服沙丁胺醇及酮替芬藥物，需要同時(shí)服用 兩種藥物，臨床用藥依從性不好，且口服藥物用于治療呼吸道局部疾病的生物利用度較霧 化吸入劑等其他劑型低很多。
[0010] 霧化吸入劑是一種近年來(lái)在臨床上發(fā)展起來(lái)的新的給藥劑型。所謂霧化吸入劑， 是指將藥液經(jīng)過(guò)霧化變成藥?kù)F，經(jīng)吸入達(dá)呼吸系統(tǒng)靶部位起治療作用的劑型。霧化吸入劑 的給藥必須借助一定的霧化吸入裝置，包括壓縮霧化器、超聲霧化器等。由于霧化吸入劑給 藥后不經(jīng)過(guò)吸收可直接作用于呼吸系統(tǒng)病變部位，從而相比其他劑型有明顯更高的生物利 用度與藥效，因此霧化吸入劑已逐漸成為臨床上治療小兒病毒性肺炎的首選劑型。
[0011] 本發(fā)明的一個(gè)特點(diǎn)在于，沙丁胺醇與酮替芬通過(guò)適當(dāng)?shù)慕o藥劑量制備成便于服用 的吸入式復(fù)方氣霧劑，用于治療咳嗽變異性哮喘，比口服制劑更加有效直接，起效更快速， 且生物利用度高。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)特點(diǎn)在于：通過(guò)制備得到的復(fù)方吸入式氣霧劑具有如下優(yōu)勢(shì)：
[0013] 1)與片劑比較口噴氣霧劑起效迅速，單次給藥劑量小，降低毒副作用的發(fā)生。
[0014]2)將拋射劑由氯氟烷烴（CFCs)替換成氫氟烷烴（HFA)，減輕了對(duì)地球臭氧層的破 壞。
[0015] 3)噴射的液滴粒徑約在1-5iim，具有很好的肺部沉積。
[0016] 4)藥物封裝于密閉的容器中，可保持清潔和無(wú)菌狀態(tài)，減少了藥物受污染的機(jī)會(huì)， 而且停后殘余的藥物也不易造成環(huán)境污染。此外，由于容器不透明，避光，不與空氣中的氧 和水分直接接觸，故有利于提高藥物的穩(wěn)定性。
[0017] 5)使用方便，一撳（吸）即可，老少皆宜，有助于提高病人的用藥順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的目的是提供一種含有沙丁胺醇和酮替芬作為活性成分的吸入氣霧劑配 方及其制備方法，該組合物能夠有效治療咳嗽變異性哮喘，比口服制劑更加有效直接，起效 更快速，且生物利用度高。
[0019] 具體地說(shuō)，本發(fā)明的吸入用氣霧劑組合物由活性成分、稀釋劑/助溶劑、表面活性 劑、干燥劑、拋射劑這幾個(gè)部分組成。
[0020] 其中活性成分為：活性成分沙丁胺醇可選自沙丁胺醇消旋體、左旋沙丁胺醇，及其 藥學(xué)上可接受的成鹽形式，包括有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)鹽，可以優(yōu)選為沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇， 硫酸沙丁胺醇、硫酸左旋沙丁胺醇；活性成分酮替芬為酮替芬藥學(xué)上可接受的成鹽形式，包 括有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)鹽，優(yōu)選為富馬酸酮替芬；
[0021] 本發(fā)明中，復(fù)方吸入式氣霧劑，含有沙丁胺醇0.01% -1 %g/g(以沙丁胺醇計(jì)）， 0. 01 % -1 %g/g酮替芬（以酮替芬計(jì)）。優(yōu)選地含有沙丁胺醇0. 01 % -0. 5%g/g(以沙丁 胺醇計(jì)），〇? 01% -o. 5%g/g酮替芬（以酮替芬計(jì)）。
[0022] 其中表面活性劑包括但不限于：卵磷脂、大豆磷脂，油酸，司盤，吐溫，月桂醇，包括 其單一組分或混合組分；表面活性劑的使用量不大于1%g/g。
[0023] 其中稀釋劑/助溶劑包括但不限于：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、PEG200、 PEG400,包括其單一組分或混合組分；稀釋劑/助溶劑的使用量為0-10%。
[0024] 其中干燥劑包括但不限于：無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鉀，無(wú)水硫酸鎂等無(wú)水無(wú)機(jī)鹽；
[0025]其中拋射劑包括：四氟乙烷（HFA_134a)、七氟丙烷（HFA-227)其中的一種或者兩 種根據(jù)適當(dāng)比例混合使用；
[0026] 本發(fā)明所述的粒徑均是用干分散法以激光衍射儀測(cè)得的值，其中該粒子具有下列 粒徑分布特性 ：
[0027] 1) 10%的粒子具有小于Iiim的粒徑；
[0028] 2) 50 %的粒子具有小于3iim的粒徑；
[0029] 3) 90 %的粒子具有小于4iim的粒徑；
[0030] 本發(fā)明所述的吸入氣霧組合藥物是以HFA為拋射劑的氣霧劑鋁瓶壓力罐裝容器；
[0031] 本發(fā)明所述的吸入氣霧組合藥物是采用定量吸入劑的包裝形式，包含容器、定量 閥、橡膠部件、致動(dòng)器和間隔室這幾個(gè)部分組成。
[0032] 本發(fā)明所述的吸入氣霧組合藥物是設(shè)計(jì)罐裝量為100撳/瓶和200撳/瓶。
[0033] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供復(fù)方吸入式氣霧劑的配方，其配方應(yīng)包含硫酸左旋沙 丁胺醇、富馬酸酮替芬、表面活性劑、稀釋劑/助溶劑、拋射劑、干燥劑組成，按照1000瓶計(jì) 算含有如下成分：
[0034] 硫酸左旋沙丁胺醇：24g
[0035] 富馬酸酮替芬：36g
[0036] 表面活性劑：4. 8g
[0037] 稀釋劑/助溶劑：0-10%
[0038] 拋射劑：加至1