異喹啉生物堿衍生物用于制備促進(jìn)ampk活性的藥物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開一種異喹啉生物堿衍生物用于制備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白 激酶（AMPK)功效的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 異喹啉生物堿衍生物是存在于自然界動植物中的一類含氮的堿性有機化合物， 大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其氮原子多包含在環(huán)內(nèi)，具有顯著的生物活性，其中該異喹啉 生物堿衍生物包含去甲豬毛菜堿（salsolinol)或網(wǎng)脈堿（reticuline)。去甲豬毛菜堿已 知主要用于升高正常血壓。而網(wǎng)脈堿主要為用于治療瘧疾的活性成分，亦可作為止痛劑的 組成分。
[0003] 憐酸化腺苷酸依賴蛋白激酶（AMP-dependentproteinkinase,AMPK)是一種在細(xì) 胞內(nèi)維持能量代謝調(diào)節(jié)的蛋白激酶，其特征是能與磷酸化腺苷酸（AMP)結(jié)合，透過AMP維 持ATP生成和消耗的平衡，維持能量代謝平衡。同時，AMPK亦可調(diào)控細(xì)胞生長和增殖、建 立和穩(wěn)定細(xì)胞極性、調(diào)節(jié)動物壽命、調(diào)控生理節(jié)律等。近幾年以AMPK活化作用作為標(biāo)的已 成為藥物開發(fā)的重點之一，因此新的AMPK活化劑為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)積極努力開發(fā)的方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明非可預(yù)期的發(fā)現(xiàn)一種異喹啉生物堿衍生物，例如去甲豬毛菜堿 (salsolinol)及網(wǎng)脈堿（reticuline),具有促進(jìn)AMPK活性的新穎用途。
[0005] -方面，本發(fā)明提供一種異喹啉生物堿衍生物用于制備具有活化磷酸化腺苷酸 依賴蛋白激酶（AMPK)功效的藥物的用途，其中該異喹啉生物堿衍生物具下式I:
[0006]
[0007] 其中R、R1及R2各獨立為H、烷基或酰基（RaC0)，R3為烷基或經(jīng)取代的芐基 (benzyl);其中RaSH或烷基。
[0008] 在本發(fā)明一實施態(tài)樣，其中該經(jīng)取代的芐基具有下式II:
[0009]
[0010] 其中X及Y各獨立為H、0H、甲氧基（OMe)或酰氧基（RaCO-O-);其中Ra為H或烷 基。
[0011] 在本發(fā)明一實施例，該具式I的異喹啉生物堿衍生物為去甲豬毛菜堿 (salsolinol)〇
[0012] 在本發(fā)明另一實施例，該具式I的異喹啉生物堿衍生物為網(wǎng)脈堿（reticuline)。
[0013] 另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明具式I的異喹啉生物堿衍生物用于制備具有降血糖 功效的藥物的用途。
[0014] 再一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明具式I的異喹啉生物堿衍生物用于制備治療糖尿病 的藥物的用途。
[0015] 又一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明具式I的異喹啉生物堿衍生物用于制備治療AMPK 相關(guān)疾病的藥物的用途，其中該藥物系透過促進(jìn)AMPK活性達(dá)治療之效。其中該AMPK相關(guān) 疾病包括癌癥、心血管疾病、新陳代謝疾病，并具抗發(fā)炎或促進(jìn)傷口愈合之效。
[0016] 本發(fā)明之該等及其它方面，可通過以下的較佳具體實施例的描述以及圖式，得以 更為明晰；即便其中可能會有變化或修飾，但不背離本發(fā)明所揭露的新穎觀念的精神及范 疇。
【附圖說明】
[0017] 本發(fā)明所呈現(xiàn)的較佳具體實施例圖式是以闡述本發(fā)明為目的。應(yīng)被理解的是，本 發(fā)明并不局限于所示的較佳具體實施例。圖中及實施例中的數(shù)據(jù)是以平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差 (Mean+SD)表示，其中以成對t檢定（pairedt-test)檢測，顯著差異表示為*:P〈0. 05、 林:P〈0. 01、#:P= 0? 067。
[0018] 圖1顯示去甲豬毛菜堿對于AMPK磷酸化的影響，其中分別以不同濃度（1、3及 10 (M)的去甲豬毛菜堿在C2C12細(xì)胞中進(jìn)行AMPK活性檢測。
[0019] 圖2顯示去甲豬毛菜堿對于快速降血糖作用之影響，每只ICR小鼠以高 脂食物及高果糖喂食2周后，在第1天分別投予去甲豬毛菜堿（10mg/kg/day)及 Glibenclamide(10mg/kg) 30分鐘后，接著口服葡萄糖（lg/kg)并立即采血，將此時間定為 第〇分鐘，并采取之后第30, 60、90、120及150分鐘的血液，檢測血清血糖含量。
[0020] 圖3顯示去甲豬毛菜堿對于長期降血糖作用的影響，每只ICR小鼠以 高脂食物及高果糖喂食2周后，在連續(xù)14天分別投予去甲豬毛菜堿（10mg/kg/ day)及Glibenclamide(10mg/kg)后，分別再給予去甲豬毛菜堿（10mg/kg/day)及 Glibenclamide(10mg/kg)，30分鐘之后，口服葡萄糖（lg/kg)并立即采血，將此時間定為 第〇分鐘，并采取之后第30, 60、90、120及150分鐘的血液，檢測血清血糖含量。
[0021] 圖4顯示網(wǎng)脈堿對于AMPK磷酸化的影響，其中分別以不同濃度（1、3及IO(M)的 去甲豬毛菜堿在C2C12細(xì)胞中進(jìn)行AMPK活性檢測。
【具體實施方式】
[0022] 除非另有定義，所有本文所用的技術(shù)性及科學(xué)性術(shù)語，對于屬于本發(fā)明領(lǐng)域的具 有通常知識者而言，皆具有與其所習(xí)知者相同意義。
[0023] 除非文中有清楚指明者，于本文中所使用的單數(shù)形式「一」、「一種」、及「該」的涵 義均為包括「至少一種」的復(fù)數(shù)形式。因此，例如，當(dāng)提及「一成分」時，包括復(fù)數(shù)個該等成 分及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的同等物。
[0024] 本文中所使用的「AMPK」一詞，是磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶（AMP-dependent proteinkinase)的縮寫，是指一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)能量代謝的蛋白激酶，為許多生物過程的 主要調(diào)控因子。AMPK的訊息路徑包含葡萄糖及脂質(zhì)代謝，及影響相關(guān)基因與蛋白質(zhì)的表 達(dá)。當(dāng)AMPK活化后會激發(fā)其活性，進(jìn)一步調(diào)節(jié)其AMPK訊息路徑下游的物質(zhì)，調(diào)節(jié)肝臟、 骨骼肌、心臟、脂肪組織及胰腺代謝。因此，具促進(jìn)AMPK活性的藥物可做為新陳代謝疾病 如糖尿病、癌癥、心血管疾病如動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等多種疾病的潛在藥物，亦 可用于抗發(fā)炎反應(yīng)或促進(jìn)傷口愈合。
[0025] 本文中所使用的「烷基」一詞，是指含1-20個碳原子的直鏈或支鏈單價烴，例如 具有1-10個碳的烷基，較佳為具有1-6個碳的烷基，更佳為具有1-3個碳的烷基。烷基 的實施例包括，但不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，和第三丁基。
[0026] 本發(fā)明提供一種異喹啉生物堿衍生物用于制備具有活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白 激酶（AMPK)功效的藥物的用途，其中該異喹啉生物堿衍生物具下式I:
[0027]
[0028] 其中R、R1及R2各獨立為H、烷基或酰基（RaC0)，R3為烷基或經(jīng)取代的芐基 (benzyl);其中RaSH或烷基。
[0029] 在本發(fā)明一實施態(tài)樣，其中該經(jīng)取代的芐基具有下式II:
[0030]
[0031] 其中X及Y各獨立為H、0H、甲氧基（OMe)或酰氧基（RaCO-O-);其中Ra為H或烷 基。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的一具體實施例，其中式I取代基R=R1 =R2 =H，R3 =Me時，該 異喹啉生物堿衍生物為去甲豬毛菜堿（salsolinol)，其具有下列化學(xué)式：
[0033]
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的另一具體實施例，其中式I取代基R=R2 =Me(甲基）、R1 =H、R3 為一經(jīng)取代的芐基（式II)，其中X=OH、Y=OMe時，該異喹啉生物堿衍生物為網(wǎng)脈堿 (reticuline),其具有下列化學(xué)式：
[0035]
[0036] 如本發(fā)明實施例所示，本發(fā)明具式I的異喹啉生物堿衍生物，以去甲豬毛菜堿 (salsolinol)或網(wǎng)脈堿（reticuline)為例，具活化磷酸化腺苷酸依賴蛋白激酶（AMPK)的 功效，并進(jìn)一步驗證具有降血糖功效，故可用以治療糖尿病。
[0037] 因此，本發(fā)明提供該具式I的異喹啉生物堿衍生物用于制備具有降血糖功效的藥 物的用途，進(jìn)一步提供制備治療糖尿病的藥物的用途。在一具體實施例中，該具式I的異 喹啉生物堿衍生物為去甲豬毛菜堿（salsolinol)或網(wǎng)脈堿（reticuline)。
[0038] 此外，因本發(fā)明具式I的異喹啉生物堿衍生物具有促進(jìn)AMPK活性達(dá)治療的功效， 遂具有用于制備AMPK相關(guān)疾病的藥物的用途，例如可用于治療癌癥、心血管疾病、新陳代 謝疾病等，并具有抗發(fā)炎或促進(jìn)傷口愈合之效。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，該具式I的異喹啉生物堿衍生物可調(diào)制成任何一般制藥技術(shù)所知或 習(xí)用的藥品型式，并