一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是一種常見病，多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增多， 特別是高血壓危象、重癥高血壓患者人數(shù)在不斷增長(zhǎng)，而臨床上用于這類病癥既安全又有 效的注射用藥物卻很少。高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危 險(xiǎn)因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。因此高 血壓的危險(xiǎn)性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學(xué)會(huì)生活調(diào)養(yǎng)和早期治療，以控制病情 的發(fā)展。
[0003] 烏拉地爾，其化學(xué)名為6-{3-[4-(2_甲氧基苯基）-1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，為a-腎上腺素能受體阻滯劑。烏拉地爾作為一種新型的抗高血 壓藥物，自20世紀(jì)70年代進(jìn)人臨床以來(lái)以其顯著的降血壓效果和獨(dú)特的降血壓機(jī)制日益 獲得醫(yī)生及患者的認(rèn)可和信任，且其對(duì)血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等無(wú)明顯 影響，對(duì)心率無(wú)明顯影響，對(duì)伴有腎功能不全、冠心病、糖尿病、痛風(fēng)者均可服用，還具有增 加高密度脂蛋白、減少膽固醇、逆轉(zhuǎn)左室肥厚、減輕胰島素抵抗等作用，是一種降壓迅速，效 果可靠，較安全和有前途的降血壓藥。
[0004] 由于鹽酸烏拉地爾易溶于水，不溶于某些有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 丙酮等);烏拉地爾易溶于某些有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在藥理方面，鹽酸烏拉地爾水溶性比烏拉地爾強(qiáng)，更易于被人體吸收，明顯地增加了烏 拉地爾的藥效，且制劑的制備更加方便。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中常將烏拉地爾制成鹽酸鹽來(lái)提高其水溶性，既方便了制劑的制備又提 高了其藥效。然而，由于鹽酸烏拉地爾在水中易溶而在有機(jī)溶劑(如乙醇)中微溶，故鹽酸烏 拉地爾不容易通過(guò)重結(jié)晶等一般的提純工藝予以精制，其精制后的鹽酸烏拉地爾質(zhì)量不能 達(dá)到中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-(X-116)-2003Z要求，特別是其中的澄清度>2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度 液，質(zhì)量不能滿足注射用藥的純度要求(參見對(duì)比實(shí)施例1、2)，因此，烏拉地爾的純化尤為 重要。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)的烏拉地爾存在穩(wěn)定性差，特殊環(huán)境下(如高溫、光照）下易分解變質(zhì)、不 易儲(chǔ)存等缺點(diǎn)，這些都很大程度的限制了該藥物的廣泛應(yīng)用。同時(shí)經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)有技術(shù)中的烏拉地爾中存在一定量的氧化降解產(chǎn)物I，作為雜質(zhì)，它顯示出對(duì)患者具有毒 性或在其他方面有害的危險(xiǎn)，嚴(yán)重影響了藥物的質(zhì)量，增加了患者用藥風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)都是 通過(guò)改變制劑的輔料和制備方法來(lái)解決其水溶性及穩(wěn)定性等問(wèn)題，必須依賴特定的處方及 工藝來(lái)達(dá)到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來(lái)一定的局限性。
[0007] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量 變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動(dòng)性與現(xiàn)有技術(shù)相比得 到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不 溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療妊娠高血壓綜合征的藥物烏拉地爾組合物，所述的組合物的組成為： 烏拉地爾1重量份，磷酸二氫鈉0. 003-0. 007重量份；所述的烏拉地爾為晶體，使用Cu-Ka 射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：烏拉地爾1重量份，磷酸 二氫鈉0. 004-0. 006重量份。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：烏拉地爾1重量份，磷酸 二氫鈉0. 005重量份。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取烏拉地爾和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 本發(fā)明組合物中的烏拉地爾晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 將二氯甲烷與氯仿以3:1的體積比配制成混合溶液A; 2) 取烏拉地爾原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的體積 與烏拉地爾的質(zhì)量的比為10ml:lg，攪拌使全部溶解后向所得溶液中加入〇.l%g/ml活性炭 脫色、過(guò)濾，得到澄清溶液； 3) 將異丙醚和異丙醇以2: 3. 5的體積比配制成混合溶液B; 4) 室溫下，在功率為0. 8KW的超聲場(chǎng)下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的5倍，加畢關(guān)閉超聲場(chǎng)，降溫至-5°C，靜置 3小時(shí)，析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的烏拉地爾化合物。
[0014] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0015] 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的烏拉地爾新 晶型，該烏拉地爾晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性 質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也 控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾 晶體化合物在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，利用該新晶型化合 物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床 應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0016]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的烏拉地爾晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:烏