淫羊藿次苷Ⅱ在制備防治生殖功能障礙的產(chǎn)品中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及淫羊藿次苷II的用途，具體涉及淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽 在制備預防和/或治療生殖功能障礙、預防和/或治療精液質(zhì)量異常、預防和/或治療選自 少精癥、弱精癥、畸形精子癥中的一種或多種所引起的不育癥、或者用于改善辜丸生殖功能 障礙及其病理變化、提高精子數(shù)量和/或精子活動力的產(chǎn)品中的用途。
【背景技術】
[0002] 國際衛(wèi)生組織（WHO)對生殖功能障礙的定義是夫妻未采取避孕措施而有規(guī)律性 生活一年以上配偶未懷孕，也稱為不育癥。男性不育癥發(fā)病原因包括精液輸出障礙以及 各種原因?qū)е碌牟G丸精子發(fā)生功能障礙及精液質(zhì)量異常。除了精液量和精漿理化成分異 常，精子質(zhì)量異常的主要原因包括精子數(shù)量減少〈2000萬/毫升）、精子活動力下降 (< 50% )、畸形精子數(shù)量多（> 30% )以及同時合并上述精子數(shù)量減少、活力降低、畸形 三聯(lián)癥等。流行病學調(diào)查表明大約13-18%的夫婦由于生殖功能障礙而困惑。傳統(tǒng)觀念將 其歸咎為女方的原因，但現(xiàn)代研究表明由男方原因?qū)е碌牟挥蠹s占所有不育癥占總體的 30-50%。
[0003] 生殖功能障礙的主要原因包括遺傳性疾病、內(nèi)分泌性疾病、糖尿病、高血壓等疾 病、精索靜脈曲張等原因?qū)е虏G丸血液循環(huán)障礙，細菌病毒感染、環(huán)境污染毒性物質(zhì)、食物 飲料中毒性物質(zhì)、放射線、磁場、化學物質(zhì)及化學藥物毒性作用等原因引起睪丸、附睪及精 囊腺損傷性病理變化引起其結(jié)構(gòu)和功能障礙，特別是睪丸間質(zhì)細胞、支持細胞以及精原細 胞發(fā)生損傷性病理變化，最終導致曲細精管生精上皮萎縮，精子發(fā)生障礙或精子活性障礙 而導致生殖功能障礙引起不育癥，不僅影響優(yōu)生優(yōu)育，而且給夫妻帶來極大的生活壓力，影 響家庭和諧。
[0004]目前，臨床上缺乏防治生殖功能障礙的安全有效藥物，一些藥物動物實驗研究報 道，枸杞多糖能通過提高睪丸組織超氧化物歧化酶的水平、降低睪丸組織DNA損傷，達到促 進睪酮分泌、增加睪丸和附睪質(zhì)量及修復睪丸組織損傷的目的；大蒜、洋蔥植物提取物可通 過抑制脂質(zhì)過氧化、修復精子抗氧化功能提高精子抗氧化能力、改善精子發(fā)生和保護精子 正常結(jié)構(gòu)；服用含有發(fā)酵木瓜、維生素C、維生素E、乳鐵蛋白、葡聚糖的片劑，可以通過抗氧 化作用保護精子，一定程度上能夠改善正常形態(tài)精子率和精子活動力，但是其藥理藥效有 限，作用機制不清楚，有待于深入研究。
[0005] 盡管一些中成藥在生殖功能障礙治療中有應用，但是由于其所含成分復雜，難于 研究證實其藥理藥效作用機制。淫羊藿次苷II是淫羊藿苷的代謝產(chǎn)物，關于淫羊藿苷對生 殖功能障礙的作用，目前有一些相關動物實驗研究報告，但目前還沒有有關淫羊藿次苷II 改善睪丸生殖功能障礙及其病理變化，提高精子數(shù)量和/或精子活動力的研究報告。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明通過實驗證明了淫羊藿次苷II能夠促進生精細胞增殖，防止生精細胞凋 亡，對雄性哺乳動物生殖功能障礙的睪丸功能具有修復作用，進而提高睪丸精子生成數(shù)量 和活動力，從而改善哺乳動物的生殖功能，由此完成了本發(fā)明。
[0007] 本發(fā)明第一方面涉及淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防和/ 或治療哺乳動物生殖功能障礙、或者改善哺乳動物生殖功能的產(chǎn)品中的用途。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述的哺乳動物為雄性哺乳動物。
[0009] 本發(fā)明第二方面涉及淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防和/ 或治療精液質(zhì)量異常的產(chǎn)品中的用途。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中所述精液質(zhì)量異常是指精子活力異常和 /或精子數(shù)量異常。
[0011] 本發(fā)明第三方面涉及淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽在制備用于提高精子 數(shù)量和/或精子質(zhì)量的產(chǎn)品中的用途。
[0012] 本發(fā)明第四方面涉及淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽在制備用于修復和/ 或改善睪丸生殖功能障礙（特別是生精功能障礙）及其病理變化的產(chǎn)品中的用途。
[0013] 本發(fā)明第五方面涉及淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防和/ 或治療選自少精癥、弱精癥、畸形精子癥中的一種或多種所引起的不育癥的廣品中的用途。
[0014] 在本發(fā)明中，所述臨床少精癥、弱精癥、畸形精子癥中的一種或多種例如為少精 癥、弱精癥、畸形精子癥、少精弱精癥、少精 _弱精-畸形精子二聯(lián)癥。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明以上任一項的用途，其中所述淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽與 其它用于治療生殖功能障礙的藥物聯(lián)用。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明以上任一項的用途，其中所述淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的鹽以 單位劑量為、例如〇. 1-100毫克/公斤體重/日的量使用。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明以上任一項的用途，其中所述產(chǎn)品通過腸道或非腸道形式使用。
[0018] 本發(fā)明還涉及產(chǎn)品或組合物，其含有有效量的淫羊藿次苷II或其藥學上可接受的 鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑；所述產(chǎn)品或組合物用于預防和/或治療哺乳動物 生殖功能障礙，改善哺乳動物生殖功能，預防和/或治療精液異常，預防和/或治療選自少 精癥、弱精癥、畸形精子癥中的一種或多種所引起的不育癥，或者用于提1?精子數(shù)量和/或 精子質(zhì)量、修復或改善睪丸生殖功能障礙及其病理變化。
[0019] 本發(fā)明還涉及預防和/或治療哺乳動物生殖功能障礙，改善哺乳動物生殖功能， 預防和/或治療精液質(zhì)量異常，預防和/或治療選自少精癥、弱精癥、畸形精子癥中的一種 或多種所引起的不育癥，或者提高精子數(shù)量和/或精子質(zhì)量、修復或改善睪丸生殖功能障 礙及其病理變化的方法，所述方法包括給有需要的受試者預防和/或治療有效量的淫羊藿 次苷II或其藥學上可接受的鹽的步驟。
[0020] 在本發(fā)明的實施方案中，其中所述的哺乳動物為雄性哺乳動物。
[0021] 在本發(fā)明中，淫羊藿次苷II(icarisideII)的分子式為C27H32O1。，分子量514. 54， CAS號是113558-15-9,結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0022]
[0023]在本發(fā)明中，術語"生殖功能障礙"意指與正常雄性哺乳動物的精子數(shù)量或質(zhì)量相t匕，精子數(shù)量低于正常精子數(shù)量或精子數(shù)量正常但精子質(zhì)量低于正常精子質(zhì)量或精子數(shù)量 和質(zhì)量均低于正常精子水平。
[0024]在本發(fā)明中，所述改善生殖功能包括但不限于提高精子數(shù)量和/或質(zhì)量、修復和/ 或改善睪丸生殖功能障礙（特別是生精功能障礙）及其病理變化。
[0025]在本發(fā)明的實施方案中，利用腹腔注射鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ)制備生 殖功能障礙動物模型。
[0026]腹腔注射鏈脲佐菌素不僅損傷胰島細胞誘導糖尿病，也可損傷睪丸生精上皮誘 導生殖功能障礙，BoseR(2012)等研究發(fā)現(xiàn)該模型是睪丸生殖功能障礙的有效動物模型 (BoseR1AdigaSK,D'SouzaF1SalianSR1UppangalaS1KalthurG1JainN1Radhakrishnan RA,BhatN,KrishnamurthyH,KumarP.Germcellabnormalitiesinstreptozotocin induceddiabeticmicedonotcorrelatewithbloodglucoselevel.JAssistReprod Genet. 2012 ;29 (12):1405-1413.)
[0027]在本發(fā)明中，所述精液質(zhì)量異常是指精子數(shù)量和/或精子活力異常，例如數(shù)量和 或質(zhì)量降低。
[0028]在本發(fā)明中，所述精子質(zhì)量包括精子活動力、精子形態(tài)、精子存活率等。
[0029] 在本發(fā)明中，所述睪丸生殖功能障礙例如包括，通過精液分析，精子數(shù)量減少 (〈2000萬/毫升），臨床診斷為少精癥；或者精子活動力下降（< 50% )，臨床診斷為弱精 癥；或者畸形精子數(shù)量多（> 30% )，臨床診斷為畸形精子癥；或者同時合并上述精子減 少、活力不足、畸形癥三種，臨床診斷為少精-弱精-畸形精子癥。
[0030]在本發(fā)明中，所述睪丸生殖功能障礙的病理學變化包括睪丸質(zhì)量、附睪質(zhì)量和精 囊腺質(zhì)量均顯著下降；分子生物學變化包括睪丸生曲細精管生精上皮中增殖細胞數(shù)量顯著 減少，生精上皮增殖增加凋亡細胞數(shù)量顯著增多，氧化應激相關MDA活性增加，SOD活性下 降以及Wntl和P-catenin信號通路表達量顯著增；臨床表現(xiàn)為精液異常，例如精子質(zhì)量和 /或數(shù)量下降，進而引起不育癥。
[0031] 在本發(fā)明中，所述產(chǎn)品例如為藥物、保健品或食品。
[0032]在本發(fā)明中，所述組合物例如為藥物組合物。
[0033]在本發(fā)明中，所述哺乳動物例如為人、狗、猴、牛、馬、貓、熊、虎、羊、鼠等。
[0034]本發(fā)明的含淫羊藿次苷II的產(chǎn)品可通過腸道或非腸道途徑給予需要的宿主如 人。通過腸道給予的本發(fā)明產(chǎn)品可通過口服制劑的形式給予，口服制劑舉例有：片劑，膠囊， 顆粒劑，懸浮劑，緩釋劑等。通過非腸道給予的本發(fā)明產(chǎn)品可以為注射劑，局部給藥制劑如 皮膚貼劑，或噴霧劑等形式。
[0035] 通常本發(fā)明藥物組合物含有0. 1 - 90重量％的有效成分（淫羊藿次苷II)。藥 物組合物可根據(jù)本領域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將有效成分與一種或 多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人用的適當?shù)氖┯眯问交騽┝啃?式。
[0036] 本發(fā)明的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口 月艮、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣 霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針 劑等?？梢允瞧胀ㄖ苿?、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將