一種可用于口服的利拉魯肽與磺脲類復方制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種可用于口服利拉魯肽或其藥學可接受的 鹽與磺脲類降糖藥的口服復方制劑，包括但不限于口服腸溶復方制劑。
【背景技術】
[0002] 糖尿病已經成為世界上繼腫瘤、心腦血管病之后第三位嚴重危害人類健康的慢性 疾病。II型糖尿病對身體危害是多方面的，但主要是危害心、腦、腎、血管、神經、皮膚等。據 國內調查報告，我國II型糖尿病人的并發(fā)癥在世界上發(fā)生地最早、最多、且最嚴重，II型糖 尿病有病程10年以上的病人，78%以上的人都有程度不同的并發(fā)癥。
[0003] (I)II型糖尿病對腎臟的危害：由于高血糖、高血壓及高血脂，腎小球微循環(huán)濾過 壓異常升高，促進糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展。早期表現(xiàn)為蛋白尿、浮腫，晚期發(fā)生腎功能衰竭， 是糖尿病最主要的死亡原因。
[0004] (2)11型糖尿病會導致心臟病變：糖尿病可引起心絞痛、心肌梗死，甚至發(fā)生猝 死。
[0005] (3)引發(fā)糖尿病眼病：糖尿病患者除動脈硬化、高血壓視網膜病變及老年性白內 障外，糖尿病視網膜病與糖尿病性白內障為糖尿病危害眼球的主要表現(xiàn)。輕者視力下降，重 者可引起失明。在美國，糖尿病是20歲以上病人失明的最主要原因，另外，糖尿病還能引 起青光眼及其它眼病。
[0006] (4)導致糖尿病足：主要以下肢動脈粥樣硬化為主，糖尿病患者由于血糖升高，可 引起周圍血管病變，導致局部組織對損傷因素的敏感性降低和血流灌注不足，在外界因素 損傷局部組織或局部感染時較一般人更容易發(fā)生局部組織潰瘍，這種危險最常見的部位就 是足部，故稱為糖尿病足。臨床表現(xiàn)為下肢疼痛、潰爛，嚴重供血不足可導致肢端壞死。在 這種情況下，截肢將是不可避免的，致使殘廢。據統(tǒng)計，糖尿病人的截肢率為非糖尿病人的 5倍，而40% II型糖尿病患者和20%糖尿病患者可發(fā)生糖尿病足。
[0007] (5)其他糖尿病并發(fā)癥：11型糖尿病還會并發(fā)呼吸道及尿道感染、肺結核、皮膚感 染及牙周炎等。并發(fā)代謝紊亂如酮癥酸中毒，高滲性昏迷，低血糖昏迷。
[0008] 丹麥諾和諾德公司開發(fā)、研制的Victoza主要成分是利拉魯肽，將天然GLP-I分子 第34位賴氨酸被精氨酸取代，第26位賴氨酸上增加一個由谷氨酸介導的16碳棕櫚酰脂肪 酸側鏈，使其在保留天然功效的同時延長其?；a物與蛋白結合時間，克服GLP-I易降解 的缺點。由于這種分子改變，患者僅需每日1次皮下注射就能起到良好的降糖作用。利拉魯 肽臨床應用中具有降低血糖及HbA ie水平、改善胰島P細胞功能和降低收縮壓、減輕體重、 調脂以保護心血管系統(tǒng)等作用。2010年1月25日，利拉魯肽被FDA批準用于治療II型糖 尿病，本品可單獨作為II型糖尿病的二線治療藥物，也可與其他口服降糖藥聯(lián)合使用，但 不能作為胰島素替代品用于I型糖尿病的治療。
[0009] 磺脲類降糖藥降糖藥物作用機制和特點：
[0010] (1)刺激胰島P細胞釋放胰島素（非合成）；(2)增強胰島P細胞對刺激物的敏 感性；（3)增強靶細胞對胰島素的敏感性；(4)抑制肝糖原異生及肝糖原分解。
[0011] 特點：直接作用于胰島P細胞，降糖作用強，治療效果肯定。但是增加胰島P細 胞負擔，容易造成繼發(fā)性失效。
[0012] 臨床常用的幾種磺脲類降糖藥降血糖藥各自的特點：
[0013] 第一代磺脲類降糖藥降血糖藥如甲磺丁脲（D860)、氯磺丙脲等，由于用量偏大、副 作用發(fā)生率高，臨床上已極少采用。此處只介紹第二代磺脲類降糖藥降血糖藥。
[0014] (1)格列苯脲（優(yōu)降糖）。為降血糖作用最強的第二代磺脲類降糖藥藥，其降血糖 效力為甲磺丁脲（D860)的200倍左右，達美康的30倍左右。本藥口服后吸收迅速，作用可 持續(xù)18~24小時，故屬于長效降血糖藥，它主要在肝內分解代謝，大部由腎臟排出。它的 代謝產物也具有降血糖作用，所以一旦發(fā)生低血糖則可在1~2日內反復幾次，這種情況尤 多見于老年病人與腎功能減退者。優(yōu)降糖每片為2. 5毫克，每日最大用量不應超過6片。
[0015] (2)格列齊特（達美康）。本藥作用溫和，口服吸收良好，有效時間可持續(xù)12~20 小時，屬于中長效制劑。它在肝內代謝，大部分經腎臟排泄。每片為80毫克，每日最大用量 為6片。
[0016] (3)格列吡嗪（美吡達）。本藥降血糖作用較達美康略強?？诜昭杆?，發(fā)生作 用快，有效時間可持續(xù)12~20小時，與達美康相似。主要在肝內代謝，大部分經腎臟排泄。 每片為5毫克，每日最大用量為6片。
[0017] (4)格列波脲（克糖利）。本藥作用溫和、降血糖效力與達美康相近。有效時間可 持續(xù)12~24小時，亦主要經腎臟排泄。每片為25毫克，每日最大用量為6片。
[0018] (5)格列喹酮（糖適平）。本藥屬短作用的降血糖制劑，其藥效持續(xù)時間僅為6~ 8小時，不易在體內蓄積，故很少發(fā)生低血糖反應。本藥主要由肝臟一膽道一腸道途徑排泄， 故有糖尿病性腎病者服用此藥最為適宜。即使有輕度或中度的腎功能不全也可使用本藥， 但有明顯的腎功能不全者（例如腎小球濾過率低于30ml/分鐘），還是以使用胰島素治療為 妥。本藥由于主要經肝臟排泄，故有嚴重肝病伴肝功能異常者不宜使用。本藥每片為30毫 克，一般用量最大不超過180毫克（6片/日），分3次服用。
[0019] 所有上述磺脲類降糖藥降糖藥物，均應在飯前30~40分鐘服用。
[0020]目前市場上僅有利拉魯肽的注射液上市，但注射液的患者依從性差，給患者造成 痛苦。本發(fā)明制備了利拉魯肽或其藥學可接受的鹽與磺脲類降糖藥復方制劑。復方制劑有 許多優(yōu)點：可通過藥物作用機制之間的互補作用來提高療效；因各單一組分用量減少而使 藥物的毒副作用減少；固定配比的復方制劑，有利于提高患者的依從性，這一點對長期慢性 疾病尤為重要。利拉魯肽和天然GLP-I不一樣，對兩種肽酶代謝酶降解都穩(wěn)定和皮下給藥 后血漿半衰期13小時。利拉魯肽的藥代動力學圖形使之適于每天1次給藥，是自身伴延緩 吸收，血漿蛋白結合和對DPP-IV和NEP代謝降解穩(wěn)定性的結果。由于利拉魯肽作用持久， 給藥后血漿半衰期達到13h，復方制劑每天給藥1次，達到用藥方便的目的。有效解決了注 射給藥的痛苦，減少磺脲類降糖藥的臨床的給藥劑量，從而降低了磺脲類降糖藥產生的不 良反應。
[0021] 利拉魯肽是否能夠口服應用目前尚無報道，本發(fā)明將利拉魯肽制備成鹽，以利拉 魯肽鹽作為藥物活性成分，和磺脲類降糖藥一起制備出一種腸溶制劑，取得了協(xié)同增效以 及提高生物利用度的意想不到的效果。

【發(fā)明內容】
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[0022] 本發(fā)明公開了一種可用于口服的利拉魯肽或其藥學可接受的鹽與磺脲類降糖藥 復方制劑。
[0023] 本發(fā)明所述利拉魯肽鹽是利拉魯肽與腸吸收促進劑反應形成的鹽，所述腸吸收促 進劑選自：癸酸鈉、癸酸鉀、苯磺酸、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鉀、辛酸鈉、辛酸 鉀、月桂酸鈉、月桂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀。優(yōu)選癸酸鈉，癸酸鉀。
[0024] 本發(fā)明所述利拉魯肽與腸吸收促進劑成鹽的方法是，利拉魯肽與腸吸收促進劑經 高效制備液相轉鹽制備成鹽，兩者的摩爾比為1:0. 1-5。
[0025] 所述制備方法優(yōu)選如：將利拉魯肽和癸酸鹽成鹽，兩者的摩爾比為1:0. 1-5,優(yōu)選 1:0. 5-2. 5〇
[0026] 本發(fā)明的利拉魯肽鹽，優(yōu)選利拉魯肽癸酸鈉，利拉魯肽辛酸鈉，利拉魯肽月桂酸 鈉。
[0027] 為此，本發(fā)明提供一種可用于口服的復方藥物制劑，其特征在于，含有有效量的利 拉魯肽或其藥學可接受的鹽和磺脲類降糖藥，其中利拉魯肽鹽選自：利拉魯肽與癸酸鈉、 癸酸鉀、苯磺酸、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鉀、辛酸鈉、辛酸鉀、月桂酸鈉、月桂酸 鉀、油酸鈉、油酸鉀所形成的鹽，磺脲類降糖藥選自：甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊 特、格列喹酮、格列美脲。
[0028] 本發(fā)明的復方藥物制劑，其特征在于，其中磺脲類降糖藥為1~10重量份，利拉魯 肽或其藥學可接受的鹽為〇. 5~9重量份。優(yōu)選的，其中磺脲類降糖藥為1~10重量份， 利拉魯肽或其藥學可接受的鹽1~5重量份。更優(yōu)選的，其中磺脲類降糖藥為1~10重量 份，利拉魯肽或其藥學可接受的鹽3重量份。
[0029] 本發(fā)明的復方藥物制劑，最優(yōu)選的，其中的活性成分為利拉魯肽癸酸鈉和格列吡 嗪，兩者重量比為：3:1-5份，優(yōu)選3:2. 5或3 :5份。
[0030] 本發(fā)明所述的復方藥物制劑，所述制劑為腸溶制劑。包括但不限于腸溶片劑、腸溶 膠囊劑、腸溶微丸、腸溶顆粒。
[0031] 本發(fā)明所述的復方藥物制劑，其中還含有藥用輔料。所述藥用輔料包括：填充劑、 崩解劑、粘合劑、潤滑劑；所述填充劑包括膠體二氧化硅以及選自下列的一種或多種：糖 粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、山梨糖醇、甘露醇，相對于每 1~10重量份的磺脲類降糖藥而言，填充劑的量是15~150重量份；所述崩解劑選自羧 甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥 丙基纖維素鈉、波拉克林鉀的一種或幾種，相對于每1~10重量份的磺脲類降糖藥而言，崩 解劑的量是5~50重量份；所述粘合劑選自聚維酮、羧甲基纖維