一種阿齊沙坦酯鉀組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種包含阿齊沙坦酯鉀、pH控制劑和藥學可接受 的輔料的組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿齊沙坦酯鉀，其化學命名為（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基 2-乙氧基-1-[ (2' - (5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-惡二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基）-IH-苯 并咪唑-7-羧酸乙酯鉀鹽。其結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004]阿齊沙坦酯鉀在專利文獻（W02005/080384,其中相關(guān)技術(shù)作為對比引用）中公 開，具有血管緊張素II受體拮抗作用，是治療高血壓的藥物。
[0005] 阿齊沙坦酯鉀在中性條件下不穩(wěn)定，且在其穩(wěn)定的pH條件下其在固體藥物制劑 中溶解性又比較低。阿齊沙坦酯鉀在固體藥物制劑中同時具有良好的穩(wěn)定性和溶出性是其 安全、有效的要求。在通常的中性條件下制備制劑的方法下，制備符合上述要求的阿齊沙坦 酯鉀藥物制劑是比較困難的事。
[0006] 中國專利CN101677961公開了包括苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物、作為PH控制劑 的富馬酸和氫氧化鈉或富馬酸單鈉及其他輔料制備的固體藥物制劑，pH范圍控制在2-5之 間。通過上述現(xiàn)有技術(shù)苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物在其固體藥物制劑中同時具有優(yōu)異穩(wěn)定 性和溶出性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供另外一種pH控制劑，在有別于現(xiàn)有技術(shù)（CN101677961B，其中相關(guān)技 術(shù)作為對比引用）的pH條件下制備阿齊沙坦酯鉀組合物，使得阿齊沙坦酯鉀在所制備的固 體制劑中同時具有優(yōu)異穩(wěn)定性和溶出性。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明的第一方面提供穩(wěn)定性和溶出性都優(yōu)異的阿齊沙坦酯鉀組合物。
[0010] 本發(fā)明另一個方面是提供一種穩(wěn)定性和溶出性都優(yōu)異的阿齊沙坦酯鉀組合物的 制備方法。
[0011] 術(shù)語定義
[0012] 本發(fā)明中，室溫是指溫度在大約18°C至大約35°C，或大約20°C至30°C，或大約 25。。。
[0013] 本發(fā)明中，pH控制劑的pH值：將pH控制劑加入純化水中攪拌至澄清，攪拌至澄 清，即得的溶液。上述溶液在25°C下用pH計測定。
[0014] 本發(fā)明中，w/w是指質(zhì)量與質(zhì)量比。
[0015] 本發(fā)明中，w/v是指每Ig物質(zhì)溶解于100mL溶液中。
[0016] 本發(fā)明中，mg表不暈克，ml表不毫升，y1表不微升。
[0017] 在本發(fā)明的上文中，無論是否使用"大約"或"約"等字眼，所有在此公開了的數(shù)字 均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知常識有可能會出現(xiàn)10%以下的差 異，如1%、2%、3%、4%或5%的差異。
[0018] 發(fā)明詳述
[0019] 本發(fā)明人在長期的開發(fā)研究中，通過不斷嘗試不同pH控制劑和篩選不同的輔料， 試圖使得阿齊沙坦酯鉀在組合物中具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和溶出性。
[0020] 因此本發(fā)明第一方面提供了一種阿齊沙坦酯鉀的組合物，該組合物包括阿齊沙坦 酯鉀、PH控制劑和藥學上可接受的輔料。
[0021] 本發(fā)明中，所述PH控制劑是有機酸性物質(zhì)所述有機酸可以選自酒石酸、檸檬酸、 乳酸、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸、乙酸、酸性氨基酸中的一種或幾種。一些實施例中，所述PH 控制劑為枸櫞酸。所述PH控制劑的用量為占整個組合物中的質(zhì)量百分比約為0. 20%至約 0. 76% ;在一些實施例中，約0. 20%至約0. 38% ;在一些實施例中約0. 28%。
[0022] 所述PH控制劑，使用時需要配置成pH值為約2至3的水溶液噴灑至制劑體系中。
[0023] 在一些實施例中，所述PH控制劑是枸櫞酸，其中枸櫞酸的用量為占整個組合物中 的質(zhì)量百分比約〇. 20%至約0. 76% ;在一些實施例中，約0. 20%至約0. 38% ;在一些實施 例中，約0. 28%。
[0024] 本發(fā)明中，所述藥學上可接受的輔料包括崩解劑、粘合劑、潤滑劑和賦形劑。其中 所述崩解劑可選自氨基酸，淀粉，玉米淀粉，碳酸鈣，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述粘合劑可選自輕丙基纖維 素，羥基丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，淀粉，阿拉伯膠，黃蓍膠，羧基甲基纖維 素，藻酸鈉，支鏈淀粉中的一種或幾種；所述潤滑劑可選自硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酸鈣，純 化滑石等；所述賦形劑可選自乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，玉米淀粉，蔗糖，微晶纖維素，粉末 化甘草，甘露醇，山梨醇，碳酸氫鈉，磷酸鈣，硫酸鈣，硅酸鈣中的一種或幾種。一些實施例 中，所述藥學可接受的輔料選自甘露醇、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素 和硬質(zhì)酸鎂中的一種或幾種。
[0025] 在一些實施例中，阿齊沙坦酯鉀組合物，按重量百分比計算，各組分的在整個組合 物中的質(zhì)量百分比分別是阿齊沙坦酯鉀為約23. 0%至約24. 0%，甘露醇為約50. 0%至約 60. 0%，羥丙基纖維素為約2. 0%至約6. 0%，微晶纖維素為約5. 0%至約15. 0%，交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉為約2. 0 %至約8. 0 %，硬脂酸鎂為約0. 5 %至約2. 0 %，枸櫞酸為約0. 20 %至約 0? 76%〇
[0026] 在一些實施例中，阿齊沙坦酯鉀組合物，按重量百分比計算，各組分的在整個組合 物中的質(zhì)量百分比分別是阿齊沙坦酯鉀為約23. 0%至約24. 0%，甘露醇為約55. 0%，羥丙 基纖維素為約2. 0%至約4. 0%，微晶纖維素為約10. 0%，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為約5. 0% 至約8. 0 %，枸櫞酸為約0. 20 %至約0. 76 %。其中枸櫞酸的含量優(yōu)選為約0. 20 %至約 0. 38 %，更優(yōu)選為約0. 28 %。
[0027] 本發(fā)明中獲得組合物，以含有0. 6% (w/v)的十二烷基硫酸鈉的0.1 M的鹽酸溶液 作為溶出介質(zhì)，37 ±0. 5°C，900ml，籃法，lOOrpm，在開始試驗的前5分鐘內(nèi)，阿齊沙坦酯鉀 在組合物中的總含量溶出度至少為34. 7±7. 7%;在開始試驗的前10分鐘內(nèi)，阿齊沙坦酯 鉀在組合物中的總含量溶出度至少為52. 6± 10. 3%;在開始試驗的前15分鐘內(nèi)，阿齊沙坦 酯鉀在組合物中的總含量溶出度至少為62. 8± 10. 4%;在開始試驗的前30分鐘內(nèi)，阿齊沙 坦酯鉀在組合物中的總含量溶出度至少為78. 6±8. 7%;在開始試驗的前45分鐘內(nèi)，阿齊 沙坦酯鉀在組合物中的總含量溶出度至少為90. 3±4. 6%。
[0028] 本發(fā)明提供的阿齊沙坦酯鉀組合物，由于采用了枸櫞酸作為pH控制劑，限定pH約 2至約3的條件下，使得阿齊沙坦酯鉀在組合物中獲得非常好的穩(wěn)定性，參見本說明書穩(wěn)定 性測試2中的結(jié)果。
[0029] 本發(fā)明提供的阿齊沙坦酯鉀組合物，可以用于治療高血壓。
[0030] 本發(fā)明所提供的阿齊沙坦酯鉀組合物可以制成藥用片劑、顆粒劑和膠囊劑等劑 型。
[0031] 本發(fā)明另一方面提供了制備第一方面所述的一種阿齊沙坦酯鉀的組合物方法。該 方法包括以下步驟：
[0032] 1)稱量PH調(diào)節(jié)劑加入適量純化水中攪拌至澄清，測定pH值約2至約3 ;然后加入 粘合劑，制成溶液；
[0033] 2)取適量賦形劑過30目篩網(wǎng)，備用；
[0034] 3)將阿齊沙坦酯鉀、適量崩解劑和適量2)所獲得賦形劑，混合均勻，得到預混物；
[0035] 4)取適量2)所獲得賦形劑倒入流化床中預熱2分鐘，再將上述預混物倒入流化床 中，預熱，物料溫度達到40°C后，在35±3°C條件下噴霧1)所獲得的溶液；
[0036]5)干燥，待流化床內(nèi)顆粒水分小于1. 0%，出料；
[0037]6)用整粒機對上述物料整粒，過篩網(wǎng)；
[0038]7)將6)所述制備顆粒與適量的潤滑劑和適量賦形劑混合均勻，得到終混合物；
[0039] 8)將上述終混合物制成片劑、顆粒劑和膠囊劑等劑型。
[0040] 在一些實施例中，1)中加入PH調(diào)節(jié)劑是枸櫞酸；
[0041] 在一些實施例中，1)中加入粘合劑是羥丙基纖維素；
[0042] 在一些實施例中2)、3)和4)中加入的賦形劑是甘露醇；
[0043] 在一些實施例中7)加入的潤滑劑是硬脂酸鎂，加入的賦形劑是微晶纖維素；
[0044] 在一些實施例中8)制備的劑型是片劑。
【具體實施方式】
[0045] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進一步披露一些非 限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0046] 本發(fā)明所使用到的甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和硬 脂酸鎂符合中國藥典2010版藥用輔料標準。
[0047] 實施例I
[0048] 稱取335g的甘露醇、44. Sg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和142. 2g阿齊沙坦酯鉀混合均 勻后置于重慶子龍流化床上預熱至40°C，然后開始在35±3°C條件下噴霧12. 2g羥丙基纖 維素、I. 2g枸櫞酸和適量水制成的混合溶液，pH值約為2. 53,并在流化床上干燥，然后在 QUADRO整粒機上進行整粒，過055R篩網(wǎng)。加入3. 3g的硬脂酸鎂和62. 4g的微晶纖維素，一 起混合均勻，獲得混合物。最后將所得混合物壓成硬度為90N的組合物。
[0049] 制劑的組成（每片370.1 mg)
[0050]
[0051] 實施例2
[0052] 稱取329. Og的甘露醇、29. Og交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和144. 7g阿齊沙坦酯鉀混合 均勻后置于重慶子龍流化床上預熱至40°C，然后開始在35±3°C條件下噴霧24. Ig羥丙基 纖維素、I. 7g枸櫞酸和適量水制成的混合溶液，pH值約為2. 46,并在流化床上干燥，然后在 QUADRO整粒機上進行整粒，過055R篩網(wǎng)。加入12. Ig的硬脂酸鎂和59. 6g的微晶纖維素， 一起混合均勻，獲得混合物。最后將所得混合物壓成硬度為90N的片。
[0053] 組合物的組成（每片359. 5mg)
[0054]
[0055] 實施例3