釓的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子及其核磁共振造影劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種分子式為AxGdy[M(CN)6]z -(H2O)n,其中 A = Li ,Na，K，NH4，或 Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子及其核磁共振造影劑用途，該釓的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子可以用作核磁共振造影劑原料藥。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明涉及一種分子式為AxGdy[M(CN)6]z.(H2O)n,其中 A = Li ,Na，K，NH4，或 Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子及其核磁共振造影劑用途，該釓的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子可以用作核磁共振造影劑原料藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明涉及一種分子式為AxGdy[M(CN)6]z.(H2O)n,其中 A = Li ,Na，K，NH4，或 Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子及其核磁共振造影劑用途，該釓的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子可以用作核磁共振造影劑原料藥。
[0004]1、分子式為 AxGdy[M(CN)6]z.(Η20)η，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20化合物結(jié)晶的制備,主要包括以下步驟:
[0005]以六氰金屬絡(luò)合離子[M(CN)6]n (Μ = Cr,Mn,Fe, Co或Ru,η = 3-4)與三價禮離子Gd3+通過混合反應(yīng)，得到分子式為AxGdy [M(CN)6]z.(H2O)n，其中A = Li，Na，K，NH4，或Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 化合物的結(jié)晶。
[0006]其中六氰金屬絡(luò)合離子[M(CN)Jn (M = Cr，Mn，F(xiàn)e，Co或Ru，η = 3-4)，溶解在0.1% -20% (重量)的檸檬酸水溶液中稱為Al、溶解在0.1% -20% (重量)酒石酸水溶液中稱為Α2、溶解于乳酸:水的體積比1: 1-20的乳酸水溶液中稱為A3 ；
[0007]三價釓離子Gd3+溶解在0.1 % -20% (重量)的檸檬酸水溶液中稱為B1、溶解在0.1% -20% (重量)酒石酸水溶液中稱為Β2、溶解于乳酸:水的體積比1: 1-20的乳酸水溶液中稱為Β3 ；
[0008]將Al倒入BI中得Cl，或?qū)l倒入Β2中得C2，或?qū)l倒入Β3中得C3 ；
[0009]將Α2倒入BI中得DI，或?qū)ⅵ?倒入Β2中得D2，或?qū)ⅵ?倒入Β3中得D3 ;
[0010]將A3倒入BI中得Ε1，或?qū)3倒入Β2中得Ε1，或?qū)3倒入Β3中得Ε3。
[0011]上述混合方式得到Cl、C2、C3、DU D2、D3、EU Ε2、Ε3結(jié)晶，其分子式為AxGdy [M(CN) Jz.(H2O)η，其中 A = Li，Na，K，NH4，或 Tl ；Μ = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;χ = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20,結(jié)晶顆粒粒徑在0.2-200微米之間,其中一種結(jié)晶的粉末X射線衍射圖見圖1，另一種種結(jié)晶的粉末X射線衍射圖見圖6，但不限于這兩種結(jié)晶及其粉末X射線衍射圖。
[0012]2、分子式為 AxGdy[M(CN)6]z.(Η20)η，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子的制備主要包括以下步驟:
[0013]將分子式為AxGdy [M(CN)6] z.(H2O)n，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20化合物結(jié)晶溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、煙酸、依地酸二鈉、半胱氨酸的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、煙酸、依地酸二鈉的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、煙酸、半胱氨酸的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二鈉、半胱氨酸的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、煙酸的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二鈉的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、半胱氨酸的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、煙酸、依地酸二鈉、半胱氨酸的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、煙酸、依地酸二鈉、的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、煙酸、半胱氨酸的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、依地酸二鈉、半胱氨酸的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、煙酸的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、依地酸二鈉的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺、半胱氨酸的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉、葡甲胺的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；或溶蝕在配方為甘露醇、葡萄糖酸鈉的水溶液中，攪拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后繼續(xù)攪拌至溶液透明；上述過程中，聚乙烯吡咯烷酮可用殼聚糖替代，或可用右旋糖酐替代，或可用羧基右旋糖酐替代，或可用葡聚糖替代，或可用羧甲基葡聚糖替代，或可用聚乙二醇替代，各成分用量為甘露醇為2-20% (重量)，葡萄糖酸鈉為1-20% (重量)，葡萄糖酸鈣為1-20% (重量)，葡甲胺為I %-20% (重量)，煙酸為0.01-5.0% (重量)，依地酸二鈉為0.01-5.0% (重量)，半胱氨酸為0.01%-5.0% (重量)，聚乙烯吡咯烷酮為2%-20%(重量)，殼聚糖為1.0 %-15% (重量)，右旋糖酐為1.0 %-15% (重量)，羧基右旋糖酐為1.0%-15% (重量)，葡聚糖為1.0%-15% (重量)，羧甲基葡聚糖為1.0%-15% (重量)，聚乙二醇為1.0% -20% (重量)，上述過程中，各成分全部溶解或溶蝕后繼續(xù)攪拌0.5-36小時，形成穩(wěn)定透明的分子式為AxGdy [M(CN)6] z.(H2O)n，其中A = Li，Na，K，NH4,或Tl ；M=Cr,Mn,Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子及其納米粒子溶液，其中納米粒子在PH在3..5-12.6之間穩(wěn)定,納米粒子大小在0.lnm-200nm之間，納米粒子溶液三價禮離子含量在0.l-400mM之間。
[0014]3、分子式為 AxGdy[M(CN)6]z.(Η20)η，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子造影劑的制備主要包括以下步驟:
[0015]將所制備的分子式為AxGdy [M(CN)6] z.(H2O)n，其中 A = Li，Na，K，NH4,或 Tl ；M=Cr,Mn,Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子溶液配制成含釓2-200mM的濃度，經(jīng)過0.22 μ m微孔濾膜無菌過濾，無菌分裝到西林瓶中，即制得液態(tài)分子式為AxGdy [M(CN)6] z.(H2O)n，其中A = Li，Na，K，NH4,或Tl ；M =Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子核磁共振造影劑，可供靜脈注射使用；
[0016]將所制備的分子式為分子式為AxGdy [M(CN)6]z.(H2O)n，其中A = Li，Na，K，NH4,或 Tl ;M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的禮的六氰金屬絡(luò)合物納米粒子溶液配制成含釓2-200mM的濃度，經(jīng)過0.22 μ η微孔濾膜無菌過濾，所得濾液按無菌噴霧冷凍真空干燥或真空冷凍干燥方法處理，得到干粉，無菌分裝到西林瓶