水基辣椒素類物質(zhì)制劑及其制備方法和應用
【專利說明】
[0001] 本申請要求享有2012年11月12日提交的美國臨時申請61/725161的優(yōu)先權(quán)，這 項臨時申請的所有內(nèi)容通過引用而并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于對局部區(qū)域施用辣椒素類的組合物。所述組合物能夠有效治療涉 及疼痛（急性和慢性，輕緩至嚴重）的多種失調(diào)癥，并且能夠提供持久的疼痛緩解。本發(fā)明 還涉及包括預處理的方法，此方法聯(lián)合辣椒素類注射能夠限制燒灼痛和刺痛。
【背景技術(shù)】
[0003] 辣椒素是一種辣椒屬植物果實中的辛辣物質(zhì)，能夠通過引起C神經(jīng)元末端的局部 退變而緩解疼痛；辣椒素類物質(zhì)是唯一的已知通過該機制緩解疼痛的止痛劑。辣椒素的活 性源自于其對被稱為香草酸受體Uvanilloid receptor 1，VR1)的離子通道的結(jié)合和激 活。在正常情況下，當VRl離子通道被激活時，其打開一小段時間，引起C神經(jīng)元向大腦傳 輸疼痛信號。當辣椒素結(jié)合并激活VRl時，其引起細胞內(nèi)的使C神經(jīng)元末端或C神經(jīng)元終 端退變的一系列事件，從而阻止神經(jīng)元傳輸疼痛信號。
[0004] 盡管辣椒素的止痛作用被認為起因于物質(zhì)P的消耗，近來的證據(jù)表明傷害感受器 纖維的"去功能化"過程是辣椒素的止痛作用的原因。(Anand P, Bley K. Topical capsaicin for pain management:therapeutic potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8% patch. Br J Anaesth. 2011 ； 107 (4) :490-502.)
[0005] 辣椒素局部用油膏和乳膏能夠減輕肌肉和關(guān)節(jié)的輕微疼痛。目前，辣椒素以局部 應用的、未經(jīng)滅菌的乳膏和貼劑的非處方形式銷售，其中含有低劑量的辣椒素。辣椒素的濃 度通常為〇. 025-0. 075重量％。消費者通常局部施用所述非處方的外用制劑來緩解疼痛， 當用于治療病癥如骨關(guān)節(jié)炎、帶狀皰疹（帶狀皰疹）、牛皮癬和糖尿病性神經(jīng)病變時，獲得 的效果是多變的且經(jīng)常不夠好。辣椒素也可以用在大的粘性的綁帶中，所述綁帶可以施用 于背部。
[0006] 辣椒素局部制劑用于治療涉及疼痛和瘙癢的多種皮膚病，如帶狀皰疹后神經(jīng) 痛、糖尿病性神經(jīng)病變、瘙癢癥、牛皮癬、叢集性頭痛、乳腺切除術(shù)后疼痛綜合征、鼻病、口 腔黏膜炎、皮膚過敏癥、逼尿肌反射亢進、腰痛/血尿綜合征、頸部疼痛、截肢術(shù)后殘端疼 痛、反射交感性營養(yǎng)障礙、皮膚瘤、包括風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛、 口腔疼痛以及由于損傷引起的疼痛，及其他。（Martin Hautkappe et al. ,Review of the Effectiveness of capsaicin for Painful Cutaneous Disorders and Neural Dysfunction，Clin. J. Pain，14:97-106, 1998)
[0007] 抗炎藥能夠減少組織部位的炎癥和腫脹。其通過阻斷特定的生理活性物質(zhì)來發(fā)揮 作用。這些物質(zhì)如前列腺素、物質(zhì)P和組胺，能夠引發(fā)小動脈擴張，隨后形成水腫或液體。軟 組織、肌肉和神經(jīng)細胞變得過敏紅腫和高度易激?？寡姿幬锬軌蛞种圃撗装Y過程。然而，用 抗炎藥進行慢性疼痛的治療是有限的。
[0008] 用于全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)后和全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后疼痛緩解的主要藥物是阿片類藥物。 雖然所述藥物是優(yōu)秀的止痛劑，但因阿片類藥物存在缺陷而限制其效果。替代的止痛劑被 認為對由這些手術(shù)引起的疼痛過于溫和。
[0009] 美國專利US5962532公開了利用有效濃度的辣椒素或類似物治療特定部位疼痛 的方法和組合物。所述方法包括在將要施用辣椒素或類似物的部位施以麻醉，再將有效濃 度的辣椒素施用于關(guān)節(jié)處。
[0010] 美國專利US8158682涉及治療或減弱患者疼痛的方法。特別地，此發(fā)明提供了用 于減弱在接近開放傷口或手術(shù)切口的部位的疼痛的方法，其包括向傷口或切口逐滴滴入包 含辣椒素類物質(zhì)的藥物組合物，使所述藥物組合物停留一段預定時間，抽吸傷口或切口以 除去所述藥物組合物。該發(fā)明還提供了減弱接近關(guān)節(jié)的疼痛的方法，包括在關(guān)節(jié)內(nèi)注射包 含辣椒素類物質(zhì)的藥物組合物，使所述藥物組合物停留一段預定時間，抽吸關(guān)節(jié)以除去所 述藥物組合物。在該發(fā)明的某些實施方案中，所述辣椒素類物質(zhì)為辣椒素。
[0011] 美國專利US8420600公開了緩解人或動物部位疼痛的組合物和方法，所述方法 通過在人或動物體的離散位點施用能夠在不誘發(fā)所述離散位點外部反應的情況下切斷所 述離散位點神經(jīng)的有效劑量的辣椒素。
[0012] US2004/0161481公開了緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包括通過 注射或滲透施用辣椒素類物質(zhì)藥劑，以及聯(lián)合施用有效劑量的NSAID以減少所述辣椒素類 物質(zhì)的不良發(fā)應。
[0013] US2004/0156931公開了緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包括通過 注射或滲透施用辣椒素類物質(zhì)藥劑，以及聯(lián)合施用血管舒張劑。
[0014] US2004/0186182公開了緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包括通過 注射或滲透施用辣椒素類物質(zhì)藥劑，以及聯(lián)合施用非麻醉的鈉通道阻滯劑。
[0015] US2005/0019436公開了緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的組合物及方法， 所述方法通過在人或動物的離散位點施用有效劑量的辣椒素，所述有效劑量的辣椒素能夠 在不誘發(fā)所述離散位點外部反應的情況下切斷所述離散位點神經(jīng)，所述辣椒素劑量范圍是 1-3000ug〇
[0016] US2005/0020690公開了減弱或緩解有此需要的人或動物的部位的疼痛的組合物 及方法，所述方法通過將有效劑量的辣椒素類物質(zhì)滲透于人或動物的手術(shù)部位或開放性傷 口，所述有效劑量的辣椒素類物質(zhì)能夠在不誘發(fā)所述手術(shù)部位或開放傷口外部的反應的情 況下大幅地切斷所述手術(shù)部位或開放性傷口的神經(jīng)。
[0017] US2005/0058734公開了緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，其包括通 過注射或滲透施用辣椒素類物質(zhì)藥劑，以及聯(lián)合施用血管收縮劑。
[0018] US2006/0269628公開了減弱或緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的組合物 及方法，所述方法通過將有效劑量的辣椒素類物質(zhì)滲透于人或動物的手術(shù)部位或開放性傷 口，所述有效劑量的辣椒素類物質(zhì)能夠在不誘發(fā)所述手術(shù)部位或開放性傷口外部反應的情 況下大幅地切斷所述手術(shù)部位或開放性傷口的神經(jīng)。
[0019] 美國專利申請2006/0100272公開了用于治療疼痛、尤其是神經(jīng)性疼痛的組合物 和方法。
[0020] US2006/0148903提供了用于緩解人或動物的部位的術(shù)前和術(shù)后疼痛的辣椒素類 凝膠制劑和方法，所述方法通過將有效劑量的辣椒素類凝膠施用于有此需要的人或動物的 手術(shù)部位，所述有效劑量的辣椒素類凝膠能夠減弱手術(shù)部位的術(shù)后疼痛，所述辣椒素的劑 量范圍是100-10000 yg。
[0021] US 2007/0293703提供了用于合成辣椒素反式異構(gòu)體和/或辣椒素類似化合物的 方法，在所述方法中，反式構(gòu)型的生成始于合成反應初期并且被攜帶于整個合成過程中。
[0022] US 2008/0153780涉及香草酸受體拮抗劑聯(lián)合粘多糖生產(chǎn)用于治療疼痛的制劑的 應用。
[0023] US 2007/0036876提供了緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的組合物及方法， 所述方法通過在人或動物的離散位點施用有效劑量的辣椒素，所述有效劑量的辣椒素能夠 在不誘發(fā)所述離散位點外部反應的情況下切斷所述離散位點的神經(jīng)，所述辣椒素劑量范圍 是 1-3000 yg。
[0024] US 2008/0260791提供了緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的組合物及方法， 所述方法通過在人或動物的離散位點施用有效劑量的辣椒素，所述有效劑量的辣椒素能夠 在不誘發(fā)所述離散位點外部反應的情況下切斷所述離散位點神經(jīng)，所述辣椒素劑量范圍是 1-5000 u g〇
[0025] US 2008/0262091 Al提供了減弱或緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的組合 物及方法，所述方法通過將有效劑量的辣椒素類物質(zhì)滲透于人或動物的手術(shù)部位或開放傷 口，所述有效劑量的辣椒素類物質(zhì)能夠在不誘發(fā)所述手術(shù)部位或開放傷口外部反應的情況 下大幅地切斷所述手術(shù)部位或開放傷口的神經(jīng)。
[0026] US 2009/0062359涉及緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包括通過注 射或滲透施用辣椒素類物質(zhì)，以及聯(lián)合施用非麻醉的鈉通道阻滯劑。
[0027] US 2009/0054527公開了用于緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包括 通過注射或浸潤施用辣椒素類物質(zhì)，以及聯(lián)合施用血管舒張劑。
[0028] US 2009/0111792公開了用于緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包括 通過注射或滲透施用辣椒素類藥劑，以及聯(lián)合施用三環(huán)抗抑郁劑。
[0029] US 2009/0117167 Al公開了用于緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包 括通過注射或滲透施用辣椒素類藥劑，以及聯(lián)合施用血管收縮劑。
[0030] US 2009/0118242公開了用于緩解有此需要的人或動物的部位疼痛的方法，包括 通過注射或滲透施用辣椒素類物質(zhì)，以及聯(lián)合施用有效劑量的NSAID，以減少所述辣椒素類 物質(zhì)的不良發(fā)應。
[0031] US 2011/0311592教導了提高難溶性化合物溶解度的方法，以及制備和應用所述 化合物的制劑的方法。
[0032] ALGRX-4975在臨床上研發(fā)用于治療與骨關(guān)節(jié)炎、肌腱炎和術(shù)后病癥相關(guān)的疼痛， 以及用于神經(jīng)損傷繼發(fā)的神經(jīng)性疼痛和其他慢性疼痛病癥。通過將神經(jīng)元C疼痛纖維作為 唯一靶向目標，ALGRX-4975能夠產(chǎn)生顯著的長期的止痛作用。
[0033] 如表I中所總結(jié)的，在臨床研究中，ALGRX-4975單次治療可提供長期的疼痛緩解。
[0034] 表1-ALGRX-4975臨床試驗總結(jié)
[0035]
[0036] ⑴Cantilon，M. et al, Preliminary safety,tolerability and efficacy of ALGRX 4975 in Osteoarthritis (OA) of the knee,The Journal of Pain, Vol. 6, March, 2005.
[0037] (2)Diamond, E. et al, ALGRX 4975 reduces pain of intermetatarsal neuroma:preliminary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II multicenter clinical trial,The Journal of Pain，Vol. 7,April，2006.
[0038] ⑶Aasvang，E. et al，The effect of wound instillation of a novel purified capsaicin formulation on postherniotomy pain:a double-blind, randomized, placebo -controlled study，Anesthesia and Analgesia，2008, 107(I)，p. 282-29L
[0039] 在一些臨床試驗中，在小瓶中提供高純度的反式辣椒素，所述小瓶包含5ml溶于 PEG-300的濃度為0. 5mg/ml的純化辣椒素。所述辣椒素/PEG-300濃縮液保存于15-25°C 溫度下。在注射前4小時內(nèi)，將辣椒素濃縮液稀釋以制備包含約20% PEG-300、約I. 5mg/ ml組氨酸和約5%蔗糖的制劑。如表1I中所記載，在美國專利8420600列舉的3個實施例 中，辣椒素濃度為 〇. 〇〇2mg/ml，0. 02mg/ml 和 0. 06mg/ml。
[0040] 表1I _注射用辣