包含硼酸、檸檬酸及鋅的抗病毒劑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為活性成分包含硼酸、檸檬酸及鋅的抗病毒劑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳頭瘤病毒感染動(dòng)物的各種組織的上皮細(xì)胞，在手、腳、皮膚、喉頭等部位引起稱(chēng) 之為瘊子的良性腫瘤。上述乳頭瘤病毒當(dāng)前對(duì)人類(lèi)而言已發(fā)現(xiàn)100多種基因型，而各種基 因型對(duì)其感染組織表現(xiàn)出特異性并引起各種疾病（Broker et al. Cold Spraing Harbor Laboratory，1989, pl7.)。
[0003] 上述各種基因型的乳頭瘤病毒大部分難以治療，引起感染患者很大的痛癥，但因 不會(huì)引起致命的疾病，從而不太受關(guān)注。
[0004] 但是，近來(lái)該病毒的特定型，尤其是人乳頭瘤病毒16型和18型，在男女生殖器、口 腔、皮膚等部位與惡性腫瘤相關(guān)，是引起占女性子宮癌的90%的宮頸癌的主要因子，而且， 6b型和11型引起稱(chēng)之為尖銳濕疏（或外陰尖銳濕疏，condyloma acuminata)的男女生殖 器的良性腫瘤。
[0005] 另外，藥學(xué)調(diào)查結(jié)果表明乳頭瘤病毒的感染引起子宮癌的證據(jù)，如子宮癌通過(guò)主 要通過(guò)性接觸傳播的因子引起（Durst et al. Natl. Acad. Sci.，1983，Vol. 80，p3812.)，稱(chēng) 之為宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasm，CIN)的癌前病灶的85~ 100%通過(guò)乳頭瘤感染引起等。（Hansen，H.，Science，1991，Vol. 254, pll73.) 〇
[0006] 另外，在子宮癌患者中，人乳頭瘤病毒16型和18型的感染率一般16型占50~ 70%，而18型占15~25%。但是調(diào)查表明，在轉(zhuǎn)移癌的情況下，被16型感染的癌患者的 25及被18型感染的癌患者的50%以上為轉(zhuǎn)移癌患者（Lorincz et al. Obstetrics and Gynecology，1992, Vol. 79, p328.)
[0007] 因此，需要開(kāi)發(fā)出對(duì)因乳頭瘤病毒引起的各種疾病的預(yù)防及治療劑。
[0008] 調(diào)查相關(guān)先行專(zhuān)利的結(jié)果表明，與乳頭瘤病毒治療相關(guān)的先行專(zhuān)利有"包含具有 經(jīng)優(yōu)化的遺傳密碼子的E7基因及溶酶體靶標(biāo)信號(hào)序列的乳頭瘤病毒引發(fā)疾病的預(yù)防或治 療用組合物"（韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)公開(kāi)號(hào)第2007-0019223號(hào)）、"宮頸癌治療用組合物"（韓 國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)公開(kāi)號(hào)第2008-0040412號(hào)）、"乳頭瘤病毒疫苗"（韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)公開(kāi) 號(hào)第1997-7003417號(hào)）、"四氫咔唑衍生物及其藥劑學(xué)用途"（韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)公開(kāi)號(hào)第 2006-0017545 號(hào)）。
[0009] 但是，只憑記載于上述公開(kāi)文獻(xiàn)的抗病毒劑，還不能稱(chēng)之為提供了完全的抗病毒 劑。
[0010] 發(fā)明有關(guān)的詳細(xì)內(nèi)容
[0011] 技術(shù)課題
[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種較之記載于公開(kāi)文獻(xiàn)的抗病毒劑具有更強(qiáng)的活性的 新的抗病毒劑。
[0013] 技術(shù)解決方案
[0014] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種作為活性成分包含硼酸、檸檬酸及鋅的抗病毒 劑組合物。
[0015] 另外，本發(fā)明的抗病毒劑組合物可包括硼酸0. 001~10重量％、檸檬酸0. 001~ 10重量％及鋅〇? 001~10重量％。
[0016] 另外，本發(fā)明的抗病毒劑組合物作為活性成分還可包括白朊0. 01~10重量％，而 且，與白朊一同作為活性成分還可包括維生素C0.0 1~10重量％。
[0017]另外，較佳地，在本發(fā)明的抗病毒組合物中，病毒為上述乳頭瘤病毒。
[0018]另外，在本發(fā)明的抗病毒組合物中，上述乳頭瘤病毒引起的疾病為瘊子、尖銳濕疣 或子宮癌，尤其是，上述子宮癌為宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮體癌。
[0019] 發(fā)明的有益效果
[0020] 本發(fā)明的作為活性成分包含硼酸、檸檬酸及鋅的抗病毒劑組合物，具有出抑制乳 頭瘤病毒的蛋白質(zhì)表達(dá)的活性。
[0021] 因此，本發(fā)明的抗病毒劑組合物可有效治療乳頭瘤病毒引起的疾病。
【附圖說(shuō)明】
[0022] 圖1為用本發(fā)明的抗病毒劑組合物對(duì)作為子宮癌細(xì)胞株的Ca Ski、HeLa及C-33A 進(jìn)行處理之后，觀察人乳頭瘤病毒16型或18型的E6蛋白質(zhì)表達(dá)減少的示意圖；
[0023] 圖2a至圖2c為以通過(guò)MTT鑒定的細(xì)胞幸存率表示本發(fā)明的抗病毒劑組合物對(duì)作 為子宮癌細(xì)胞株的Ca Ski( )、HeLa( ?)及C_33A(A)產(chǎn)生的影響的示意圖；
[0024]圖3為將本發(fā)明的抗病毒劑組合物涂抹于發(fā)生尖銳濕疣的女性患者的外陰部觀 察尖銳濕統(tǒng)的治療的不意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面，說(shuō)明用于實(shí)施本發(fā)明的具體內(nèi)容。
[0026] 本發(fā)明的特征在于，提供一種與藥劑學(xué)允許的載體一起，作為活性成分以治療學(xué) 上有效量包含硼酸、檸檬酸及鋅的抗病毒劑組合物。
[0027] 上述抗病毒劑組合物，相對(duì)于全部重量包含硼酸0. 001~10重量％，較佳為2~ 6重量％;相對(duì)全部重量包含檸檬酸0.001~10重量％，較佳為0.01~5重量％;相對(duì)于 全部重量包含鋅〇. 001~10重量％，較佳為〇. 01~5重量；還作為活性成分相對(duì)于全部重 量包含白朊0.01~10重量％，較佳為3~6重量％，包含維生素C0.0 1~10重量％，較佳 為3~6重量％。
[0028]另外，在上述組合物中包含藥劑學(xué)上允許的載體。載體包括制藥領(lǐng)域通常使用的 載體、輔助劑或賦形劑。
[0029]用于本發(fā)明的檸檬酸提取使用在各種植物的籽或果汁中以游離狀態(tài)存在的檸檬 酸。另外，梓檬酸也可利用作為霉菌的黑曲霉（Aspergillus niger)通過(guò)表面發(fā)酵方式 (surface fermentation process)或液內(nèi)發(fā)酉孝方式（submerged fermentation process) 制造而成，而這也可用于本發(fā)明的組合物。在上述檸檬酸的制造工藝中，糖蜜用作含糖原 料，而且，可使用噴嘴型離心分離器、自動(dòng)排出型離心分離器、潷析器等各種離心分離器。
[0030] 用于本發(fā)明的鋅提取使用以充分的濃度包含于牡蠣、甲殼類(lèi)、活魚(yú)、紅色肉類(lèi)等動(dòng) 物性食品及谷類(lèi)、豆類(lèi)、堅(jiān)果類(lèi)、菜籽類(lèi)等各種植物性食物中的鋅?？砂诒景l(fā)明的組合 物的鋅的形式非常多，雖然大部分臨床研究中使用硫酸鋅，但人體也能夠很好地吸收其他 形式。例如，有吡啶酸（Picolinate)和醋酸鹽、檸檬酸鹽、甘油酸鹽或蛋胺酸和鋅的結(jié)合形 式等。另外，用于本發(fā)明的白朊可使用血清白朊，而維生素C可使用L-抗壞血酸。
[0031] 上述抗病毒劑組合物可預(yù)防或治療病毒感染引起的各種疾病，較佳為，可預(yù)防或 治療乳頭瘤病毒剛?cè)灰鸬酿?、尖銳濕疣或子宮癌等。
[0032] 本發(fā)明的抗病毒組合物的活性可通過(guò)分析在子宮癌細(xì)胞株中表達(dá)的乳頭瘤病毒 的蛋白質(zhì)進(jìn)行證明。即，用本發(fā)明的組合物對(duì)子宮癌細(xì)胞株進(jìn)行處理之后，提取在上述癌細(xì) 胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)并通過(guò)本領(lǐng)域通常的分子生物學(xué)方法進(jìn)行分析。在本發(fā)明中要分析的 乳頭瘤病毒的蛋白質(zhì)為人乳頭瘤病毒16型或18型的E6,是引起子宮癌的抗原蛋白質(zhì)。因 此，本發(fā)明人可以證明上述蛋白質(zhì)在子宮癌細(xì)胞中減少的機(jī)理為用本發(fā)明的抗病毒劑組合 物進(jìn)行的處理（請(qǐng)參考圖1)。
[0033] 另外，本發(fā)明的抗病毒劑組合物的活性可通過(guò)對(duì)因被乳頭瘤病毒感染而在外陰周 圍長(zhǎng)出尖銳濕疣的女性患者，用本發(fā)明的組合物進(jìn)行處理而完成治療來(lái)證明（請(qǐng)參考圖 3) 〇
[0034] *因此，本發(fā)明的組合物能治療或預(yù)防的疾病不限于下列疾病，但對(duì)預(yù)防或治療下 列疾病非常有效，即作為因被乳頭瘤病毒感染而使表皮部分增殖導(dǎo)致角質(zhì)肥厚的腫瘤的瘊 子；在被乳頭瘤病毒感染的外陰或肛門(mén)周?chē)鸬募怃J濕疣；及作為通過(guò)被乳頭瘤病毒感 染的子宮上皮細(xì)胞引起的子宮癌的宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮體癌。
[0035] 本發(fā)明的抗病毒劑組合物與藥劑學(xué)允許的載體一起，以治療學(xué)上有效量的活性成 分制作而成。
[0036] 包含于本發(fā)明的載體包括制藥領(lǐng)域通常使用的載體、輔助劑及賦形劑，統(tǒng)稱(chēng)為"藥 劑學(xué)允許的載體"?？捎糜诒景l(fā)明的抗病毒劑組合物的藥劑學(xué)允許的載體不限于下列載體， 但包括離子交換、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)、緩沖物質(zhì)（例如各種磷酸鹽、甘氨 酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物）、水、鹽或電解質(zhì)（例如硫 酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽）、膠紙性二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡 咯烷酮、纖維素類(lèi)基質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚芳酯、蠟、聚乙烯聚氧丙烯阻斷聚合 物、聚乙二醇及羊毛脂等。
[0037] 本發(fā)明的抗病毒劑組合物只要能達(dá)到作為目的的組織，可通過(guò)任何一般途徑給 藥。因此，本發(fā)明的抗病毒劑組合物可通過(guò)注射、口服、非口服、經(jīng)皮、直腸或灌腸等方式給 藥。本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)"非口服"包括皮下、脾內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、 法氏囊內(nèi)、胸骨內(nèi)、心臟內(nèi)、硬腦膜內(nèi)、病灶內(nèi)及頭蓋骨內(nèi)注射或注入技術(shù)。
[0038] 另外，本發(fā)明的抗病毒劑組合物以溶液、混懸劑、片劑、顆粒、粉末、膠囊、軟膏或乳 膏劑型制作而成。
[0039] 作為一種形式，當(dāng)將本發(fā)明的抗病毒劑組合物制作成口服固態(tài)劑型時(shí)，可與活性 成分一起含有稀釋劑（例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉）、潤(rùn)滑劑例 如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣及/或聚乙二醇）、結(jié)合劑（例如淀粉、阿拉伯橡膠、明 膠甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮）、崩解劑（例如淀粉、褐藻酸、褐藻膠