局部用增亮組合物及其使用方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)US61/777, 081的 優(yōu)先權(quán)。將上述舉出的申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容完整地引入本文參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明一般性涉及化妝品和皮膚病學(xué)組合物和減少皮膚的色素沉著的方法。本發(fā) 明的組合物包含硫代二丙酸或其衍生物與煙酰胺或其衍生物的組合。該組合物可以局部地 施用于皮膚以減少所施用區(qū)域的色素沉著。
【背景技術(shù)】
[0004] 幾種皮膚病與皮膚黑色素的過(guò)度產(chǎn)生或不希望有的產(chǎn)生相關(guān)，包括老人斑、雀斑 和肝色斑。黑色素的合成發(fā)生在皮膚的黑素細(xì)胞中并且是牽涉幾種生化途經(jīng)的復(fù)雜過(guò)程。 一些皮膚增亮劑或脫色劑（例如氫醌和曲酸）作為酪氨酸酶抑制劑起作用，所述酪氨酸酶 是在稱作黑素小體的細(xì)胞器內(nèi)具有其催化活性結(jié)構(gòu)域的酶。酪氨酸酶將酚類（包括酪氨 酸）轉(zhuǎn)化成鄰位-醌類，隨后這些醌類被轉(zhuǎn)化成黑素小體內(nèi)的黑色素。其它皮膚增亮劑（例 如絲氨酸-蛋白酶抑制劑）通過(guò)破壞黑素小體從黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)移至其中沉積黑色素的角蛋白 細(xì)胞起作用。
[0005] 盡管皮膚增亮劑（例如氫醌和曲酸）在化妝品和皮膚病學(xué)產(chǎn)品中具有一些應(yīng)用， 但是對(duì)有效地減少皮膚色素沉著的產(chǎn)品仍然存在持續(xù)的需求。因此，本發(fā)明的目的在于提 供用于減少人皮膚色素沉著的組合物和方法，包括，例如治療色素沉著過(guò)度、不希望有的色 素沉著、老人斑、肝色斑、雀斑等。提出上述討論僅在于提供對(duì)所涉及領(lǐng)域的問(wèn)題性質(zhì)的更 好理解，而不應(yīng)被視為以任何方式作為對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可，也不應(yīng)將本文引述的任何參考 文獻(xiàn)視為認(rèn)可這樣的參考文獻(xiàn)構(gòu)成針對(duì)本申請(qǐng)的"現(xiàn)有技術(shù)"。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 根據(jù)上述目的和其它目的，本發(fā)明提供用于減少人皮膚的色素沉著的組合物和 方法。所述組合物和方法可以治療色素沉著過(guò)度病癥，包括與UV損害和年齡帶來(lái)的衰老相 關(guān)的那些，包括、但不限于處理、改善、縮小老人斑、肝色斑、雀斑等或預(yù)防它fl]。所述組合物 和方法還用于減少其它不希望有的色素沉著，包括皮膚總體增亮。
[0007] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于減少皮膚的色素沉著的組合物，其包含有效量的 用于抑制酪氨酸酶的3, 3' _硫代二丙酸（TDPA)或其酯類或鹽與有效量的用于抑制黑素小 體轉(zhuǎn)移的煙酰胺或其鹽或衍生物的組合。這些組合物的特征可以在于有效量的硫代二丙酸 (TDPA)或其酯類或鹽和煙酰胺或其鹽或衍生物提供的黑色素減少高于有效量的單獨(dú)的任 一成分（即不存在有效量的另一成分的情況下）獲得的黑色素減少至少25%或至少50%。 在一些實(shí)施方案中，所述組合物的特征可以在于有效量的硫代二丙酸（TDPA)或其酯類或 鹽和煙酰胺或其鹽或衍生物提供至少近似累加（加和，additive)的黑色素合成減少，即得 到的黑色素減少總計(jì)約為單獨(dú)的各成分獲得的減少的總和。在其它實(shí)施方案中，提供包含 硫代二丙酸（TDPA)及其酯類與煙酰胺或其鹽或衍生物的組合的組合物，其提供高于加和 的黑色素合成減少，即得到的黑色素減少高于單獨(dú)的各成分獲得的減少的總和。
[0008] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，有效量的硫代二丙酸（TDPA)或其酯類或鹽可以占 所述組合物總重的約0. 001%-約10%重量，典型地約0. 01%-約5%重量或約0. 1% - 約2. 5%重量或約0. 5%-約1. 5%重量。在其它實(shí)施方式中，有效量的煙酰胺或其衍生物 可以占組合物總重的約0. 0001 %重量一約5%重量，典型地約0. 001 %-約5%重量或約 0.01%-約2. 5%重量。有效量的硫代二丙酸（TDPA)或其酯類或鹽與有效量的煙酰胺或 其衍生物的重量比可以在約100:1 -約1:100,但典型地在約50:1 -約1:50,更典型地約 25:1 -約 1:25 或約 15:1 -約 1:15 ;約 10:1 -約 1:10 ;約 5:1 -約 1:5 ;約 3:1-約 1:3 ; 約2:1-約1:2 ;和約1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，硫代二丙酸（TDPA)或其酯類或鹽與有效量 的煙酰胺或其衍生物的重量比約為10:1。
[0009] 本發(fā)明的組合物典型地包括化妝品或皮膚病學(xué)可接受的載體，其可以是例如漿 液、霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠或棒的形式，且可以包含乳劑（例如油包水型、水包油型、硅氧烷包水 型、水包硅氧烷型、硅氧烷包多元醇型、多元醇包硅氧烷型乳劑等）或可以包含水性或乙醇 載體、硅氧烷（例如環(huán)甲硅油、二甲硅油等）、烴（例如凡士林油、異十二烷等）、酯油（肉豆 蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯等。所述載體還可以包含乳化劑、膠凝劑、結(jié)構(gòu)化劑、流變調(diào) 節(jié)劑（例如增稠劑）、成膜劑等。本發(fā)明的組合物可以任選地包括另外的皮膚有益劑，例如 軟化劑（二甲硅油、酯油或烴油）、保濕劑（例如多元醇類，包括丙二醇、甘油等）、抗氧化劑 (例如BHT、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、P -胡蘿卜素等）、維生素（例如生 育酚、醋酸生育酚等）、a -羥酸（例如乙醇酸）、0 -羥酸（例如水楊酸）、維生素A類（例 如維甲酸、全反式維甲酸、視黃醛、視黃醇和視黃酯類，例如乙酸酯類或棕櫚酸酯類）、其它 抗衰老成分（例如膠原蛋白刺激劑）和另外的脫色劑。
[0010] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以包括單獨(dú)或組合形式的如 下成分的任意種：nilopala ;patanga ;chandana ;ushira ;manjshta ;kumkuma ; Iaksa ; padmakesara ；padmaka ；yashtimadhu ；ajakshira ；ksheera ；nyagrodhapada ； 和 / 或 Iodhra0
[0011] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以包括單獨(dú)或組合形式的如下成分 的任意種：乙烯基二甲硅油/甲基娃倍半硅氧烷（Silsesquioxane)交聯(lián)聚合物；硅氧烷交 聯(lián)聚合物，例如辛基聚甲基硅氧烷（caprylyl methicone)(和）PEG-12二甲硅油/PPG-20 交聯(lián)聚合物；MQ/T丙基樹(shù)脂。
[0012] 本公開(kāi)文本的另一個(gè)目的在于提供方法，其包含將這樣的脫色組合物局部施用于 皮膚。將所述組合物每日施用1次或2次，且治療方案可以持續(xù)進(jìn)行例如1周、4周、8周或 更長(zhǎng)，只要需要得到期望的可見(jiàn)的色素沉著減少?？梢詫⑺鼋M合物施用于人角質(zhì)化表面， 例如皮膚。以便治療、改善、減少或預(yù)防或延緩下列情況中的一種或多種產(chǎn)生：深色膚色、 色素沉著性皮膚變色、色素沉著性胎記、色素沉著過(guò)度、炎癥后色素沉著過(guò)度、損傷后色素 沉著過(guò)度、雀斑、老人斑、肝色斑、日曬損傷、曬黑、色素沉著性粉刺斑點(diǎn)、瘢痕、黑斑病、黃褐 斑、燒傷后瘢痕、指甲染色、皮膚黃化或眼下部的暗圈。
[0013] 本發(fā)明的這些和其它目的對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在閱讀如下本發(fā)明詳細(xì)描述 (包括示例性實(shí)施方案和實(shí)施例）后顯而易見(jiàn)。
[0014] 詳細(xì)描述
[0015] 本發(fā)明的詳細(xì)描述如本文所公開(kāi)；然而，應(yīng)理解，所公開(kāi)的實(shí)施方案僅用于示例可 以以不同形式具體實(shí)施的本發(fā)明。此外，所給出的與本發(fā)明各種實(shí)施方案相關(guān)的每個(gè)實(shí)施 例預(yù)以示例本發(fā)明，而不限定本發(fā)明。因此，本文公開(kāi)的具體結(jié)構(gòu)和功能細(xì)節(jié)并不解釋為限 定，而僅作為教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員以不同方式使用本發(fā)明的有代表性的基礎(chǔ)。
[0016] 本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)：3, 3'-硫代二丙酸（TDPA)和煙酰胺（3-吡啶甲酰胺）相組 合將皮膚中的黑色素減少至令人驚奇的程度。這一結(jié)果是出人意料的，因?yàn)楫?dāng)與其它酪氨 酸酶抑制劑或黑素小體轉(zhuǎn)移抑制劑聯(lián)用時(shí)，TDPA提供低于累加（加和）的結(jié)果。正如實(shí)施 例1中所示，3, 3' -硫代二丙酸和煙酰胺的組合提供遠(yuǎn)高于單獨(dú)的所述活性劑的黑色素減 少并且實(shí)現(xiàn)至少加和的黑色素減少。實(shí)施例2顯示TDPA與已知的酪氨酸酶抑制劑曲酸組 合提供基本上低于加和的效果，且實(shí)際上，這種組合并不優(yōu)于單獨(dú)的曲酸。類似地，實(shí)施例3 顯示TDPA與黑色素小體轉(zhuǎn)移抑制劑的組合同樣提供基本上低于加和的有益性。因此不可 預(yù)見(jiàn)的是3, 3' -硫代二丙酸（TDPA)和煙酰胺可以產(chǎn)生加和的黑色素減少。活性劑或活性 劑組合減少皮膚的黑色素的能力可以通過(guò)實(shí)施例1-3中舉出的方案測(cè)定。
[0017] 本發(fā)明提供用于減少色素沉著和/或給外皮系統(tǒng)區(qū)域（包括、但不限于皮膚、毛 發(fā)、口唇和指甲）增亮的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是局部用組合物，一旦將 其施用于生物學(xué)基底，則對(duì)生物學(xué)基底產(chǎn)生增亮作用。本文所用的"皮膚"是指包括皮膚、 毛發(fā)、口唇、指甲等的外皮系統(tǒng)的生物學(xué)基底。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，所述組合物和方法用于治療色素沉著過(guò)度，包括根除、減少、 改善或逆轉(zhuǎn)受試者色素沉著的程度，所述色素沉著因相對(duì)于受試者基礎(chǔ)色素沉著而言皮膚 和/或囊泡中存在的一種或多種生物合成的不同類型的黑色素并且沉積在毛發(fā)或皮膚中 所致。
[0019] 在一些實(shí)施方案中，所述組合物和方法用于皮膚增亮，包括根除、減少、改善和/ 或逆轉(zhuǎn)受試者色素沉著的基線程度。增亮皮膚可以通過(guò)觀察受試者的Fitzpatrick量表 值的改變確定。Fitzpatrick標(biāo)度（aka，F(xiàn)itzpatrick皮膚典型試驗(yàn)或Fitzpatrick原型 標(biāo)度（phototyping scale))是用于皮膚顏色的數(shù)值分類圖表且仍然是對(duì)于皮膚顏色進(jìn)行 皮膚病學(xué)研究的公認(rèn)的工具。Fitzpatrick標(biāo)度測(cè)量幾種要素，包括遺傳性處置、對(duì)日光照 射的反應(yīng)和曬成褐色習(xí)慣，并且將皮膚分類為6種類型：1型（評(píng)分0-7)是指白色、極為完 好的皮膚、雀斑、典型的始終日曬、從未曬黑的白化皮膚；II型（評(píng)分8-16)是指白色、完好 的皮膚、通常日曬或難以曬黑；III型（評(píng)分17-24)是指淺褐色，極為普通且有時(shí)存在輕度 曬傷，逐步曬黑至淺棕色；IV型（評(píng)分25-30)是指淺褐色皮膚，帶有棕色色調(diào)，以地中海高 加索人皮膚為典型且罕見(jiàn)曬傷、易于至中度棕色的曬黑；V型（評(píng)分超過(guò)30)是指深棕色 皮膚，極為罕見(jiàn)的曬傷、極易于曬黑；VI型是指黑色皮膚，始終未曬傷、極易曬黑且深度色 素沉著。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，治療（處理）能夠?qū)⑺委煟ㄌ幚恚┑钠つw區(qū)域在 Fitzpatrick標(biāo)度上改變至少一個(gè)和至少兩個(gè)皮膚類型。應(yīng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)治療（處 理）包括減少、改善、緩解和/或消除衰老和/或環(huán)境壓力的皮膚效應(yīng)，否則就是減少皮膚 的色素沉著外觀。本組合物和方法適用于治療（處理）大量身體區(qū)域的皮膚病，包括、但不 限于面部、前額、口唇、頸部、臂、手、腿、膝、足、胸部、背部、腹股溝、臀部、大腿等。在一個(gè)實(shí) 施方案中，將所述組合物施用于面部、胸部和/或手。
[0020] 可以實(shí)現(xiàn)的具體有益性包括、但不限于：減少深色或色素沉著過(guò)度皮膚的色素沉 著；減少老人斑或肝色斑；減少色素沉著性胎記、日曬損傷、曬黑、色素沉著性粉刺斑點(diǎn)、瘢 痕；使皮膚平坦或優(yōu)化皮膚脫色；減少眼下部暗圈外觀；治療黑斑病、黃褐斑、雀斑、燒傷后 瘢痕、皮膚黃化和損傷后色素沉著過(guò)度；對(duì)頭皮、腿、面部和其中期望變白和脫色的其它區(qū) 域上的毛發(fā)增亮；和除去或減少指甲染色。
[0021] 本組合物及其使用方法不限于任何增亮劑的生理學(xué)和/或化學(xué)有益性的特定表 征。已知各種皮膚增亮途經(jīng)，且包括，例如通過(guò)經(jīng)降低黑素細(xì)胞中的酪氨酸酶活性并且抑制 黑素小體成熟減少黑素生成發(fā)生的那些途經(jīng)。然而，認(rèn)