一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美 酯干混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素?？诜笤隗w內(nèi)迅速被水解為有 抗菌活性的頭孢他美發(fā)揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬（糞鏈球菌除外）、肺炎球 菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活性， 尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌 活性明顯。對細菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣原 體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。
[0003] 然而，由于其基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，鹽酸 頭孢他美酯也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)，對患者危害 極大?，F(xiàn)有技術(shù)大多從提尚含量、降低雜質(zhì)等方面來提尚其穩(wěn)定性。
[0004] 研究證明，引發(fā)e-內(nèi)酰胺類抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關(guān)。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定 性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克 反應(yīng)發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的鹽酸頭 孢他美酯化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯 干混懸劑。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療敏感菌感染性疾病的藥物鹽酸頭孢他美酯干混懸劑，所述的干混懸劑 由鹽酸頭孢他美酯、山梨醇、沒食子酸丙酯、黃原膠、羥丙甲纖維素、蘋果香精制成；所述的 鹽酸頭孢他美酯為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計，所述干混懸劑由1. 25重量份的鹽酸 頭孢他美酯、1. 8-2. 0重量份的山梨醇、0. 08-0. 12重量份的沒食子酸丙酯、0. 4-0. 6重量份 的黃原膠、0. 4-0. 6重量份的羥丙甲纖維素、0. 04-0. 06重量份的蘋果香精制成。
[0008] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計，所述干混懸劑由1. 25重量份的鹽酸 頭孢他美酯、1. 9重量份的山梨醇、0. 1重量份的沒食子酸丙酯、0. 5重量份的黃原膠、0. 5重 量份的羥丙甲纖維素、〇. 05重量份的蘋果香精制成。
[0009] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1)原輔料處理：將鹽酸頭孢他美酯、山梨醇、沒食子酸丙酯、黃原膠、羥丙甲纖維素、蘋 果香精過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 混合：將鹽酸頭孢他美酯、山梨醇、沒食子酸丙酯、黃原膠、羥丙甲纖維素、蘋果香精 投入三維運動混合機，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間50分鐘； (4) 包裝：將混好的顆粒用顆粒包裝機分裝。
[0010] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的鹽酸頭孢他美酯晶體的制備方法包括以下 步驟： (1) 將丙醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，丙醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 1:1 ; (2) 取鹽酸頭孢他美酯原料藥，溶于步驟（1)的體積為鹽酸頭孢他美酯重量的6倍的丙 醇、N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得鹽酸頭孢他美酯溶 液； (3) 在攪拌速度340r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸頭孢他美酯溶液加入到體積 為鹽酸頭孢他美酯重量的5倍的異丁醇中，混合，形成混懸液，以10°C/min的速度降溫 至-KTC; (4) 進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的鹽酸頭孢 他美酯化合物。
[0011] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0012]由于鹽酸頭孢他美酯的基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素 一樣，也會在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)，對患者危害極大。研究證明，引發(fā)內(nèi)酰 胺類抗生素速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關(guān)。然而現(xiàn)有技 術(shù)大多從提高含量、降低雜質(zhì)等方面來改善其穩(wěn)定性，對其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改進。
[0013] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸頭孢他美酯新晶型 結(jié)構(gòu)，并通過試驗，表明該新晶型結(jié)構(gòu)不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時 間的延長其高分子聚合物含量增加很少。
[0014] 同時，本發(fā)明人通過體外抗菌試驗，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物 對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現(xiàn)有技術(shù)報道的鹽酸頭孢他美酯無 抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點： (1) 本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù) 報道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù) 的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的 延長其高分子聚合物含量增加很少，制得的干混懸劑具有穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低等優(yōu)點； (2) 本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗 菌活性，且對現(xiàn)有技術(shù)報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強 的抗菌活性。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸頭孢他美酯晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實施例1:鹽酸頭孢他美酯晶體的制備 (1) 將丙醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，丙醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 1:1 ; (2) 取鹽酸頭孢他美酯原料藥，溶于步驟（1)的體積為鹽酸頭孢他美酯重量的6倍的丙 醇、N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得鹽酸頭孢他美酯溶 液； (3) 在攪拌速度340r/min的條件下，將步驟（2)的鹽酸頭孢他美酯溶液加入到體積 為鹽酸頭孢他美酯重量的5倍的異丁醇中，混合，形成混懸液，以10°C/min的速度降溫 至-KTC; (4) 進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的鹽酸頭孢 他美酯化合物。
[0019] 制備得到的鹽酸頭孢他美酯晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。
[0020] 實施例2:鹽酸頭孢他美酯干混懸劑的制備 處方：以重量份計
制備方法： (1) 原輔料處理：將鹽酸頭孢他美酯、山梨醇、沒食子酸丙酯、黃原膠、羥丙甲纖維素、蘋 果香精過80目篩； (2) 稱量：根據(jù)處方進行稱量； (3) 混合：將鹽酸頭孢他美酯、山梨醇、沒食子酸丙酯、