治療冠狀動脈和動脈的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的方法和組合物的制作方法
【專利說明】治療冠狀動脈和動脈的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的方法和 組合物
[0001] 本申請是2009年2月2日提交的發(fā)明名稱為"治療冠狀動脈和動脈的動脈瘤性蛛 網(wǎng)膜下腔出血的方法和組合物"的中國專利申請200980109147. 1的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請彳目息
[0003] 本申請基于2008年1月31日提交的美國臨時專利申請第61/025, 170號，并要求 其優(yōu)先權(quán)，該臨時專利申請的全部內(nèi)容援引加入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH)、與SAH有關(guān)的并發(fā)癥（包括血管痙 攣）以及與包括但不限于與冠狀動脈疾病有關(guān)的動脈粥樣硬化有關(guān)的血管痙攣的治療。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH)在全世界是與中風(fēng)有關(guān)的發(fā)病率和死亡率的首 要原因之一。SAH是神經(jīng)系統(tǒng)急癥，其特征在于血液外滲入覆蓋充滿腦脊液的覆蓋中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的空間。諸如腦積水、再出血、腦血管痙攣、癲癇發(fā)作、心肌損傷和肺水腫的幾種并發(fā)癥 可以源自SAH。
[0007]SAH是全世界主要關(guān)注的問題，其變化的發(fā)病率為每100, 000人/年約1至96起 (BatistadaCosta.Tr.等人（2004)AraNeuro-Psiquiatr(SaoPaulo) 62:245-249)，并且 其世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為每100, 〇〇〇人/年約10起(BatistadaCostaTr.等人（2004)Ara Neuro-Psiquiatr(SaoPaulo) 62:245-249)。根據(jù)Suarez等人的調(diào)杳，SAH在美國每年侵襲 21，000-33, 000人，并且代表了全部新中風(fēng)的約2-5%(Suarez等人（2006)NEnglJMed 354:387-396)。約80 %的SAH病例是由顱內(nèi)動脈瘤的破裂導(dǎo)致的，其本身與包括死亡在內(nèi) 的并發(fā)癥的重大風(fēng)險有關(guān)。發(fā)病的高峰年齡為55-60歲，并且約20%發(fā)生在15歲至45歲 之間。SAH有性別差異，其女性優(yōu)勢的特征在于女性患者與男性患者的比率為1. 6-4. 16:1。 非洲裔美國人的SAH發(fā)病率比白種人更高。
[0008] 最新統(tǒng)計表明約30%的SAH患者在最初的24小時內(nèi)死亡，并且另外的25-30% 在接下來的 4 周內(nèi)死亡（Flett等人（2005)AJNRAmJNeuroradiol26:367-372)。除了與 SAH有關(guān)的首要風(fēng)險以外，相當(dāng)比例的患有SAH的患者還患有長期認知缺損(Suarez等人 (2006)NEnglJMed354:387-396)，因此，SAH與對保健資源的實質(zhì)影響有關(guān)。
[0009] 盡管癥狀控制在SAH的治療中起到主要作用，但是始終長期亟需解決產(chǎn)生SAH的 并發(fā)癥（secondarycomplication)的根本生理學(xué)基礎(chǔ)的治療策略。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明提供了治療個體的SAH和/或相關(guān)并發(fā)癥的方法和組合物。在某些實施方 案中，向患有SAH和/或相關(guān)并發(fā)癥和/或面臨罹患與SAH有關(guān)的并發(fā)癥（例如血管痙攣） 風(fēng)險的個體給藥有效量的一氧化氮前體。在某些實施方案中，所述一氧化氮前體包括瓜氨 酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受的鹽及其組合中的至少一種。在某些實施方案 中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體口服給藥。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮 前體靜脈內(nèi)給藥。在某些實施方案中，待治療個體是患有血管痙攣的個體。在某些實施方 案中，待治療個體是患有與血管痙攣有關(guān)的急性病癥的個體。
[0012] 本發(fā)明還提供了治療血管痙攣的方法和組合物。在某些實施方案中，待治療個體 患有與SAH有關(guān)的血管痙攣。在某些實施方案中，待治療個體患有導(dǎo)致血管痙攣的創(chuàng)傷（例 如導(dǎo)致SAH的創(chuàng)傷）。所述方法可包括向有此需要的個體給藥有效量的一氧化氮前體。在 某些實施方案中，所述一氧化氮前體包括瓜氨酸、在體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的前體、其藥學(xué)可接受 的鹽及其組合的至少一種。在某些實施方案中，待治療個體是患有與SAH有關(guān)的血管痙攣 的個體。在某些實施方案中，將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體口服給藥。在某些實施方案中， 將諸如瓜氨酸的一氧化氮前體靜脈內(nèi)給藥。
[0013] 因此，本發(fā)明旨在提供對個體的SAH、血管痙攣和/或相關(guān)并發(fā)癥的治療。
[0014] 當(dāng)與附圖和下文詳細描述的實施例相聯(lián)系時，會隨著說明書的進行而清楚本發(fā)明 的上述目的、其它目的。
[0015] 附圖簡述
[0016] 圖1為尿素循環(huán)的示意圖。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 全世界有相當(dāng)多的人患有動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH)。這種病癥的死亡率相 當(dāng)高，而且甚至幸存的SAH患者的生命質(zhì)量也常常發(fā)生明顯下降。如果在合適的時間范圍 內(nèi)開始治療，那么目前使用的療法通常可以防止患有SAH的人的死亡，但是即使成功地防 止患者的死亡，也不能解決嚴重的并發(fā)癥的產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，提供了旨在預(yù)防 并發(fā)癥，如血管痙攣及其后遺癥的療法。
[0019] I?-般考慮
[0020] 精氨酸的體內(nèi)合成途徑以鳥氨酸開始。鳥氨酸與氨甲酰磷酸結(jié)合產(chǎn)生瓜氨酸，其 又在三磷酸腺苷（ATP)的存在下與天冬氨酸結(jié)合產(chǎn)生精氨琥珀酸。在最終步驟中，延胡索 酸從精氨琥珀酸斷開產(chǎn)生精氨酸。精氨酸的降解途徑是通過精氨酸酶的水解作用產(chǎn)生鳥氨 酸和尿素。這些反應(yīng)形成了尿素循環(huán)。所述尿素循環(huán)充當(dāng)除去由內(nèi)源和外源蛋白質(zhì)代謝產(chǎn) 生的廢氮的主要途徑，并圖示于圖1中。除了在氮清除中的作用以外，尿素循環(huán)還是身體中 充當(dāng)一氧化氮（N0,有效血管擴張劑）前體的精氨酸的內(nèi)在來源。
[0021] SAH通常是由顱動脈瘤的破裂引起的，這導(dǎo)致血液滲入含有腦脊液的神經(jīng)系統(tǒng)的 區(qū)室中。主要癥狀一般包括通常非常嚴重的頭痛、惡心、嘔吐、頸痛、畏光和意識喪失的突然 發(fā)作(Suarez等人（2006)NEnglJMed354:387-396)，其常常與在體檢時變得明顯的神經(jīng) 功能缺損有關(guān)(Suarez等人（2006)NEnglJMed354:387-396)。甚至在修復(fù)了對基本血 管（underlyingvessel)的損傷的情況下，還是有相當(dāng)比例的患者發(fā)生腦積水（20% )、再 出血（7% )、腦血管痙攣（46% )、癲癇發(fā)作（30% )、低鈉血癥（28% )、心肌損傷（35% )和 肺水腫（23%)。這些事件還通常導(dǎo)致其它并發(fā)癥，其包括癲癇發(fā)作、肺水腫、心律不齊、電 解質(zhì)紊亂和神經(jīng)心理并發(fā)癥，如與記憶、情緒和神經(jīng)心理功能有關(guān)的問題。
[0022] 盡管造成SAH的各種后遺癥的原因是多因素的，但是也已進行了某些觀察。例如， 已經(jīng)觀察到腦血管中一氧化氮利用率的降低，這增加了內(nèi)皮縮血管肽的合成或者增加了動 脈對該因素的敏感性。還報道了促進收縮狀態(tài)的平滑肌細胞的改變以及能夠改變鈣敏感性 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的激活。另外，可以發(fā)生導(dǎo)致動脈功能障礙的內(nèi)皮血栓性和/或血小板粘 附的增加，這可以造成血腦屏障的破壞、炎癥、血管收縮以及所有大小的腦血管的損傷。
[0023] 考慮到SAH對患者的破壞性作用，對其進行快速診斷和治療是非常重要的。通常， 使表現(xiàn)出SAH癥狀的患者進行頭部CT，這可以檢測SAH的存在。如果檢測到蛛網(wǎng)膜下腔出 血，則FT血管造影術(shù)和/或腦血管造影術(shù)可以定位動脈瘤，然后將其修復(fù)。然而，如果血管 造影是正常的，則通常在初始表現(xiàn)之后重復(fù)1-3周的CT血管造影術(shù)，隨后任選地進行腦、腦 干和/或脊髓成像。在熱CT未檢測到蛛網(wǎng)膜下腔出血的情況下，測試由腰椎穿刺獲得的腦 脊液也能夠提供SAH的指示劑，其隨后可以通過血管造影術(shù)得以證實。
[0024] 一旦診斷了SAH，治療通常包括通過神經(jīng)外科鉗（neurosurgicalclipping)或血 管內(nèi)彈簧圈（endovascularcoiling)來固定動脈瘤。視