一種抗感染藥物頭孢替唑鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗感染藥物頭孢替唑鈉組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替唑鈉為第一代注射用頭孢菌素，由日本藤澤公司開(kāi)發(fā)，并首先在日本、韓 國(guó)、意大利等國(guó)上市。頭孢替唑鈉的結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)，易發(fā)生水解和重 排反應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的破壞而失去抗菌活性，有些降解產(chǎn)物可能會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，因此這類抗 生素在輸液中的穩(wěn)定性應(yīng)引起廣泛注意。同時(shí)，由于其基本結(jié)構(gòu)同已上市的許多半合成的 0 _內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素一樣，也會(huì)形成高分子聚合物，也會(huì)在臨床使用中引發(fā)速發(fā)型過(guò)敏反 應(yīng)，對(duì)患者危害極大。同時(shí)，頭孢替唑鈉極易引濕，對(duì)其穩(wěn)定性有很不利的影響。現(xiàn)有技術(shù) 大多從提尚含量、降低雜質(zhì)等方面來(lái)提尚其穩(wěn)定性。
[0003] 研究證明，引發(fā)0 _內(nèi)酰胺類抗生素速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關(guān)。降低頭孢替唑鈉原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩(wěn)定性，使 其在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過(guò)敏性休克反應(yīng) 發(fā)生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優(yōu)越的頭孢替唑鈉 化合物。
[0004] 本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的研究，得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型化合物，本發(fā)明提 供的頭孢替唑鈉晶體化合物的純度高，流動(dòng)性好，不易吸濕，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，臨床 應(yīng)用安全可靠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗感染藥物頭孢替唑鈉組合物。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種抗感染藥物頭孢替唑鈉組合物，所述的組合物的組成為：頭孢替唑鈉1重量份，氯 化鈉0. 04-0. 08重量份；所述的頭孢替唑鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：頭孢替唑鈉1重量份，氯化鈉0. 05-0. 07重量份。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：頭孢替唑鈉1重量份，氯化鈉0. 06重量份。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物的劑型為注射劑，所述注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取頭孢替唑鈉晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0010] 本發(fā)明組合物中的頭孢替唑鈉晶體的制備方法包括以下步驟： 取頭孢替唑鈉原料藥，加入30°C的體積為頭孢替唑鈉重量8倍的水、丙酮、N-甲基乙酰 胺的混合溶劑A中，水、丙酮、N-甲基乙酰胺體積比為4:1:0. 5,得到溶液；然后在所得溶 液的液面的水平方向上施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為1. 5T的恒定磁場(chǎng)，并在該恒定磁場(chǎng)的條件下向溶 液中滴加體積為頭孢替唑鈉重量10倍甲醇、異丁醇、乙醚的混合溶劑B，甲醇、異丁醇、乙醚 的體積比為2:3:4 ;滴加完成后，降溫至0°C，靜置3小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得到所述的 頭孢替唑鈉晶體。
[0011] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0012] 頭孢替唑鈉為內(nèi)酰胺類藥物，其單酰胺環(huán)易開(kāi)環(huán)，形成雜質(zhì)且開(kāi)環(huán)后易發(fā)生 自身聚合，形成高分子聚合物，從而降低藥物含量，導(dǎo)致藥物效價(jià)降低，使頭孢替唑鈉的殺 菌和抑菌效果降低，并且高聚物會(huì)引起內(nèi)源性過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明制備得到的頭孢替唑鈉化 合物的穩(wěn)定性好，不易開(kāi)環(huán)分解，其聚合物含量微量。
[0013] 頭孢替唑鈉具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化 性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，許多抗生素 在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，但受潮后就會(huì)分解。因此，吸濕性對(duì)于頭孢替唑鈉的穩(wěn)定性具有非常重 要的影響。因此，如果可以降低頭孢替唑鈉的吸濕性，則對(duì)于頭孢替唑鈉的穩(wěn)定性具有極為 重要的意義。同時(shí)，吸濕性強(qiáng)的藥物在制劑生產(chǎn)過(guò)程中需要嚴(yán)格控制分裝間的相對(duì)濕度，不 超過(guò)臨界相對(duì)濕度，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。如果不易吸濕，則更加方便制劑的生產(chǎn)， 同時(shí)保證穩(wěn)定性。 本發(fā)明的一種殺菌藥物頭孢替唑鈉化合物，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末 衍射圖如圖1所示。通過(guò)對(duì)其吸濕性的研究，發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物其吸濕性 大大低于現(xiàn)有的晶體化合物。從而說(shuō)明本發(fā)明的頭孢替唑鈉晶體化合物更加穩(wěn)定，并且更 加適應(yīng)制劑的制備。
[0014] 本發(fā)明的頭孢替唑鈉晶體化合物的純度可達(dá)到99. 9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜確 證。本發(fā)明頭孢替唑鈉晶體化合物的制備方法簡(jiǎn)單，并且純度高，收率高，非常合適大規(guī)模 的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明的頭孢替唑鈉晶體化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性 好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭孢替唑鈉晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:頭孢替唑鈉晶體的制備 取頭孢替唑鈉原料藥，加入30°C的體積為頭孢替唑鈉重量8倍的水、丙酮、N-甲基乙酰 胺的混合溶劑A中，水、丙酮、N-甲基乙酰胺體積比為4:1:0. 5,得到溶液；然后在所得溶液 的液面的水平方向上施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為1. 5T的恒定磁場(chǎng)，并在該恒定磁場(chǎng)的條件下向溶液 中滴加體積為頭孢替唑鈉重量10倍甲醇、異丁醇、乙醚的混合溶劑B，甲醇、異丁醇、乙醚的 體積比為2:3:4 ;滴加完成后，降溫至0°C，靜置3小時(shí)，過(guò)濾，