含有蛋白聚糖的微針陣列的制作方法
【專利說明】含有蛋白聚糖的微針陣列
[0001]本申請是申請日為2011年3月18日、申請?zhí)枮?01180014657.8(國際申請?zhí)枮镻CT/JP2011/056643)、發(fā)明名稱為“含有蛋白聚糖的微針陣列”的申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及用作外用制劑的微針陣列。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及化妝品或藥學(xué)上有用的微針陣列。
【背景技術(shù)】
[0003]以往，為了使藥效成分在皮下發(fā)揮藥理作用，使用了包含藥效成分的外用制劑。作為這樣的外用制劑，已知有液齊U、軟膏齊U、乳膏制齊U、膠帶制劑(tape preparat1n)、貼劑(patches)、泥敷劑等，通過將它們局部地涂布或貼附，藥效成分經(jīng)皮吸收，在皮下發(fā)揮所期望的藥理作用。
[0004]然而，上述涂布或貼附形態(tài)的外用制劑存在如下缺點(diǎn):在使用中，由于出汗、清洗、外部壓力等，藥效成分在被經(jīng)皮吸收之前，有時(shí)脫落或消失。此外，上述外用制劑還存在如下缺點(diǎn):由于皮膚的阻隔功能，藥效成分不能被充分地經(jīng)皮吸收，不能發(fā)揮所期望的藥理作用。尤其是，當(dāng)藥效成分為高分子化合物時(shí)，難以經(jīng)皮吸收，難以在外用制劑中發(fā)揮所期望的藥理作用。
[0005]近年來，作為解決上述外用制劑缺點(diǎn)的技術(shù)，對包括添加有藥效成分的微針的微針陣列的研究盛行(專利文獻(xiàn)I 一 3)。例如，公開了主要由膠原作為微針原料的微針陣列的方案(參見專利文獻(xiàn)I)。就專利文獻(xiàn)I中記載的微針陣列而言，通過將微針刺入皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層，從而將微針中的藥效成分供給至皮下，刺入的微針部分可在皮下被溶解或被生物降解從而消失。另外，專利文獻(xiàn)I記載的微針由于針部非常細(xì)，因而即使刺入皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層，也不產(chǎn)生疼痛或出血，并且穿刺傷迅速閉合，因而適于作為向皮下供給藥效成分的方法。
[0006]另一方面，微針陣列需要根據(jù)皮膚疾病或皮膚癥狀來進(jìn)行最合適的設(shè)計(jì)，需要開發(fā)提供各種各樣的微針陣列。然而，在作為外用制劑使用的微針陣列中，就微針而言，由于需要綜合地兼有(I)可耐受向皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層刺入的強(qiáng)度、(2)為了在刺入皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層的局部不產(chǎn)生疼痛或出血的細(xì)度和柔軟性、及(3)刺入至皮下的微針部分在體內(nèi)的溶解性或生物降解性等，因而微針陣列的構(gòu)成原料的設(shè)計(jì)變更、尤其是微針的主要構(gòu)成原料的設(shè)計(jì)變更極其困難。因此，現(xiàn)狀是以往關(guān)于微針陣列的構(gòu)成原料的報(bào)道很有限。
[0007]另外，近年來，蛋白聚糖的醫(yī)學(xué)或化妝品的用途受到關(guān)注。蛋白聚糖作為由核心蛋白和與其結(jié)合的糖胺聚糖(酸性粘多糖)構(gòu)成的復(fù)合糖為人所知，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要構(gòu)成要素，存在于皮膚組織、軟骨組織、骨組織、血管組織等中。已報(bào)道蛋白聚糖與皮下細(xì)胞的增殖或附著相關(guān)。另外，也已報(bào)道蛋白聚糖對于炎癥性疾病或自身免疫疾病的預(yù)防或治療、臟器移植時(shí)的排斥反應(yīng)的抑制、過敏癥狀的預(yù)防或改善、糖尿病的預(yù)防或改善等有用(參見專利文獻(xiàn)4)。
[0008]然而，目前并沒有關(guān)于將蛋白聚糖用于微針陣列的研究，現(xiàn)狀是對于可使用蛋白聚糖形成微針，完全沒有線索。
[0009]專利文獻(xiàn)1:日本特開2009 - 273872號公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)2:日本特開2009 - 254765號公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)3:日本特開2009 - 201956號公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)4:日本特開2007 - 131548號公報(bào)
[0013]專利文獻(xiàn)5:日本特開2003 - 300858號公報(bào)
[0014]非專利文獻(xiàn)1:Watanabe H, Yamada Y, Kimata K., Roles of aggrecan, a largechondroitin sulfate proteoglycan, in cartilage structure and funct1n.；JB1chem.1998 Oct ；124(4):687-93.
[0015]非專利文獻(xiàn)2:0ta S，Yoshihara S，Ishido K，Tanaka M，Takagaki K，SasakiM., Effects of proteoglycan on dextran sulfate sodium-1nduced experimentalcolitis in rats.0ta S ;Dig Dis Sc1.2008Dec ;53 (12):3176-83.Epub 2008 May 8.
[0016]非專利文獻(xiàn)3:Mitsui T，Sashinami H，Sato Fj Kijima Hj Ishiguro Y，F(xiàn)ukudaSjYoshihara S，Hakamada K，NakaneAj Salmon cartilage proteoglycan suppressesmouse experimental colitis through induct1n of Foxp3+regulatory T cells.；B1chem B1phys Res Commun.2010 Nov 12 ;402 (2):209-15.Epub 2010 Oct 20.
[0017]非專利文獻(xiàn) 4:Sashinami H，Takagaki K，Nakane A., Salmon cartilageproteoglycan modulates cytokine responses to Escherichia coli in mousemacrophages.;B1chem B1phys Res Commun.2006 Dec 29 ;351 (4):1005-10.Epub2006Nov 3.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]本發(fā)明的目的在于提供以往沒有的新的微針陣列。更具體而言，本發(fā)明的目的在于提供一種具有兼有如下特性的微針的新型微針陣列:
[0019](I)可耐受向皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層刺入的強(qiáng)度，
[0020](2)為了在刺入皮膚表層及/或皮膚角質(zhì)層的局部不引起疼痛或出血的細(xì)度和柔軟性，以及
[0021](3)刺入至皮下的微針部分在體內(nèi)的溶解性或生物降解性。
[0022]本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果吃驚地發(fā)現(xiàn)可以以蛋白聚糖為基劑形成微針，可制造具有該微針的微針陣列。而且發(fā)現(xiàn)，該微針陣列具有優(yōu)異的上述
(I)?(3)的特性，作為外用制劑極其有用。進(jìn)而，認(rèn)為通過該微針陣列，可有效地在皮下發(fā)揮基于蛋白聚糖的有用的藥理作用。
[0023]本發(fā)明是基于上述見解進(jìn)一步反復(fù)研究而完成的。
[0024]S卩，本發(fā)明提供下述方式的微針陣列及其制造方法。
[0025](I)微針陣列
[0026](1-1).一種微針陣列，其特征在于，在基板表面上形成有I根以上的微針，所述微針包含蛋白聚糖作為基劑。
[0027](1-2).如(1-1)所述的微針陣列，其中，微針為圓錐火山狀或截圓錐狀。
[0028](1-3).如(1-1)或(1-2)所述的微針陣列，其中，微針為實(shí)心針。
[0029](1-4).如(1-1)?(1-3)中任一項(xiàng)所述的微針陣列，其中，微針的根部直徑為120?400 μ m，頂端徑(直徑)為5?100 μ m，長度為100?5000 μ m，鄰近的微針間的間距(頂端間的距離)為100?1800 μ m。
[0030](1-5).如(1-4)所述的微針陣列，其中，微針的長度為100?1600 μπι或100?1000 μmD
[0031](1-6).如(1-4)所述的微針陣列，其中，微針的長度大于1000 μπι且在5000 μπι以下、或大于1000 μ m且在3000 μ m以下。
[0032](1-7).如(1-4)所述的微針陣列，其中，微針的長度大于1600 μπι且在5000 μπι以下、或大于1600 μ m且在3000 μ m以下。
[0033]需要說明的是，上述(1-6)及(1-7)所述的微針是具有毫米級的長度的針，但具有微米級的細(xì)度(根部徑及頂端徑)，從這點(diǎn)考慮，包括在本發(fā)明的微針的范疇之內(nèi)。
[0034](1-8).如(1-1)?(1-7)中任一項(xiàng)所述的微針陣列，其中，微針以20?100重量％的比例含有蛋白聚糖。
[0035](1-9).如(1-1)?(1-8)中任一項(xiàng)所述的微針陣列，其中，蛋