用于在醫(yī)療器械內(nèi)原位形成材料的方法
【專利說(shuō)明】
【背景技術(shù)】
[0001]本申請(qǐng)要求2013 年 3 月 14 日提交的題為“Method for Forming Materials InSitu Within a Medical Device (用于在醫(yī)療器械內(nèi)原位形成材料的方法)”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/785，445號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全文通過(guò)引用結(jié)合入本文。
[0002]腹部腹主動(dòng)脈瘤(AAA)是在主動(dòng)脈中的弱化區(qū)域，其在接近腹部區(qū)域形成球狀凸出或囊。隨著血液流動(dòng)通過(guò)主動(dòng)脈，血壓推壓弱化壁，導(dǎo)致其擴(kuò)張并且常常破裂。破裂的AAA在美國(guó)是一個(gè)主要死亡原因。
[0003]過(guò)去，夾具和開放性手術(shù)是用于AAA的傳統(tǒng)介入療法。近來(lái)，將移植物(有時(shí)出于增加穩(wěn)定性具有支架)放置在動(dòng)脈瘤上，以降低動(dòng)脈瘤壁上的壓力并防止其發(fā)生擴(kuò)張和破
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[0004]最近，描述了這樣的系統(tǒng)，其中，通過(guò)微創(chuàng)外科手術(shù)(MIS)技術(shù)的方式，將器械的可膨脹元件引入到動(dòng)脈瘤囊中，例如采用出于該目的引入患者內(nèi)的導(dǎo)絲，指引通過(guò)人體患者的脈管系統(tǒng)。將可流動(dòng)前體材料引入可膨脹元件中，前體材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)并引起可膨脹元件的膨脹并與動(dòng)脈瘤囊的形狀相一致。隨著材料硬化，它們將可膨脹材料固定在患者體內(nèi)的適當(dāng)位置并使得動(dòng)脈瘤穩(wěn)定化。參見(jiàn)例如，美國(guó)專利公開第7，872，068號(hào)和第8，044，137號(hào)，以及U.S.2006/0222596，其全文通過(guò)引用結(jié)合入本文?？膳蛎浽梢允抢鐔伪诨螂p壁氣球或者可充氣套囊。提供了具有可充氣或可膨脹元件的器械的其他例子，例如，參見(jiàn)PCT申請(qǐng)公開號(hào)WO 00/51522，美國(guó)專利公開號(hào)5，334，024、5，330，528、6，1312，462、6，964，667、7，001，431、2004/0204755 和 2006/0025853A1，其全文通過(guò)引用結(jié)合入本文?？闪鲃?dòng)前體材料通常是聚合物前體，其聚合并交聯(lián)以形成水凝膠。一種優(yōu)選類型的聚合物前體是能夠通過(guò)自由基聚合發(fā)生聚合的材料。通常，這涉及兩種預(yù)聚物的聚合/交聯(lián)，它們分別具有末端反應(yīng)性基團(tuán)，其易于發(fā)生自由基聚合，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸脂。
[0005]通過(guò)將兩種預(yù)聚物與熱活化的低溫自由基引發(fā)劑和引發(fā)劑催化劑在生理溫度下結(jié)合，來(lái)實(shí)現(xiàn)聚合。
[0006]為了避免過(guò)早聚合，即在所有組分混合并使得它們?cè)诳膳蛎浧餍祪?nèi)原位聚合之前，通常將組分儲(chǔ)存在兩種分開的水性溶液中，一種溶液包含一種聚合物前體和自由基引發(fā)劑，另一種溶液包含另一種聚合物前體和引發(fā)劑催化劑。以這種方式，將兩種聚合物前體保持分開，也將自由基引發(fā)劑和引發(fā)劑催化劑保持分開。
[0007]在實(shí)踐中，兩種溶液同時(shí)遞送然后混合，在歧管中離體或者是在可膨脹器械自身中。
[0008]由于熱活化的低溫自由基引發(fā)劑的不穩(wěn)定性，含組分的溶液必須一定要保持冷凍，即零攝氏度或更低，直至使用。即使如此，器械或者包含此類溶液的試劑盒的可用保存壽命也僅有12-18個(gè)月。
[0009]必須將溶液保持冷凍是一個(gè)嚴(yán)重的實(shí)踐缺陷，因?yàn)槿芤簾o(wú)法容易地解凍并當(dāng)具有AAA的患者需要立即處理時(shí)盡快地待用，特別是由于引發(fā)劑的熱活化導(dǎo)致無(wú)法使用采用大溫差的常規(guī)技術(shù)(例如熱水或微波解凍)來(lái)進(jìn)行快速解凍。
[0010]會(huì)希望具有這樣的材料和用于此類材料的方法，使得用于處理的水性溶液可以儲(chǔ)存在環(huán)境溫度或者接近環(huán)境溫度，實(shí)現(xiàn)當(dāng)需要時(shí)的立即使用，并且具有至少2年的可用保存壽命。
[0011]還會(huì)希望能夠僅給藥一種溶液而不是兩種，從而避免在歧管或其他裝置中進(jìn)行混合并確保聚合的材料的均勻性的必要性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]需要的是一種使得AAA治療器械穩(wěn)定化的改進(jìn)方法。本文描述了這些方法，包括使得植入醫(yī)療器械穩(wěn)定化的材料和方法，通過(guò)引入可流動(dòng)前體材料，所述前體材料使得器械的可膨脹元件膨脹以將器械固定到位，然后前體硬化以將器械保持到位。先前的器械和方法詳細(xì)參見(jiàn)例如上文所引用的美國(guó)專利第8，044，137號(hào)，其全文通過(guò)引用結(jié)合入本文。
[0013]本文所述的實(shí)施方式提供了這樣的方法，其實(shí)現(xiàn)了植入的醫(yī)療器械的更簡(jiǎn)單且更實(shí)用的穩(wěn)定化，特別是消除了保持材料冷凍直至使用的需求，增加了保存壽命，并且能夠僅使用一種溶液來(lái)引發(fā)過(guò)程。
[0014]具體來(lái)說(shuō)，一種實(shí)施方式涉及通過(guò)增加患者體內(nèi)的醫(yī)療器械的可膨脹元件的體積，來(lái)原位形成材料的方法，其包括:
[0015]a.將可流動(dòng)水性溶液引入到與可膨脹元件內(nèi)部空間連通的管中，或者直接引入到可膨脹元件中，所述可流動(dòng)水性溶液包含第一和第二水溶性聚合物前體以及任選的引發(fā)劑催化劑，每種水溶性聚合物前體具有末端官能團(tuán)，
[0016]b.將粉末形式的熱活化的低溫自由基引發(fā)劑引入到步驟(a)的可流動(dòng)水性溶液中，
[0017]c.使得自由基引發(fā)劑在可流動(dòng)水性溶液中溶解，
[0018]d.如果沒(méi)有在步驟(a)中預(yù)先引入的話，則將引發(fā)劑催化劑引入步驟(C)的溶液中，以及
[0019]e.使得聚合物前體上的官能團(tuán)發(fā)生共價(jià)鍵合，以在可膨脹元件內(nèi)的空間中形成固態(tài)且基本不可生物降解的材料。
[0020]可流動(dòng)水性溶液可由第一和第二源溶液的混合物形成，它們分別被引入到分開的填充管中，每種源溶液包含一種聚合物前體，或者如果采用同時(shí)包含第一和第二聚合物前體的僅僅一種源溶液，則可流動(dòng)水性溶液與所述一種源溶液相同，并引入到單個(gè)填充管中。催化劑可存在于源溶液中，或者在引入引發(fā)劑之前或之后添加。
[0021]該方法實(shí)現(xiàn)了使得引入的源溶液不含自由基引發(fā)劑，作為替代，自由基引發(fā)劑保持粉末形式，并僅在需要聚合的時(shí)候引入到可流動(dòng)水性溶液中。該粉末形式的材料可存在于可膨脹元件上游的濾器中，存在于可膨脹元件自身，或者存在于與可膨脹元件連通的容器中。作為源溶液中不存在自由基引發(fā)劑的結(jié)果，可以并且希望在一種源溶液中結(jié)合兩種聚合物前體，從而給藥單種源溶液以引發(fā)聚合過(guò)程。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1顯示現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備的示意性截面圖。
[0023]圖2A顯示濾器單元的一個(gè)實(shí)施方式的示意性截面圖。
[0024]圖2B顯示濾器單元的另一個(gè)實(shí)施方式的示意性截面圖。
[0025]圖2C顯示集成歧管/濾器單元的一個(gè)實(shí)施方式的示意性截面圖。
[0026]圖3顯示可膨脹元件的一個(gè)實(shí)施方式的示意性截面圖。
[0027]圖4顯示用于實(shí)施本文所述方法的設(shè)備的一個(gè)實(shí)施方式的示意性截面圖。
[0028]圖5顯示用于實(shí)施本文所述方法的設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施方式的示意性截面圖。
[0029]圖6顯示用于實(shí)施本文所述方法的設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施方式的示意性截面圖。
[0030]圖7顯示圖6的可膨脹元件的封閉示意性截面圖。
[0031]圖8顯示用于實(shí)施本文所述方法的設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施方式的部分示意性截面圖。
[0032]附圖旨在描述各組件及其相互關(guān)系。組件不是按比例繪制的。
【具體實(shí)施方式】
[0033]如上所述，先前用于治療AAA的方法包括通過(guò)增加醫(yī)療器械的可膨脹元件的體積，來(lái)原位形成材料。當(dāng)通過(guò)可流動(dòng)材料使得可膨脹元件發(fā)生膨脹時(shí)，可膨脹元件與裝納其的動(dòng)脈瘤的形狀一致，并且一旦硬化，將醫(yī)療器械固定到位。通過(guò)水性溶液中的兩種聚合物前體，在存在熱活化的自由基引發(fā)劑和引發(fā)劑催化劑的情況下的自由基聚合，來(lái)形成材料。在例如，包含單壁或雙壁氣球的植入物內(nèi)進(jìn)行聚合。
[0034]圖1顯示用于實(shí)施先前方法的典型現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備10的實(shí)施方式。兩種溶液13A、13B位于容器IlAUlB中，例如注射器，其與填充管12A、12B連通。在該構(gòu)造中，一種溶液包含第一聚合物前體以及引發(fā)劑或催化劑，另一種溶液包含第二聚合物前體以及引發(fā)劑和催化劑中的另一種。將溶液13A、13B加壓遞送到歧管16，它們?cè)谄渲谢旌?。歧管可包括各種結(jié)構(gòu)以確保完全混合。然后將所得到的溶液遞送通過(guò)管14到達(dá)可膨脹元件15，在其中進(jìn)行聚合，可膨脹元件發(fā)生膨脹，與圍繞的動(dòng)脈瘤(未示出)的形狀相一致，隨時(shí)間的推移進(jìn)行聚合。一旦結(jié)束溶液遞送(溶液注入的終止可以基于與加壓管(例如管14)附連的壓力傳感器，或者可以基于對(duì)所需占據(jù)的動(dòng)脈瘤空間進(jìn)行填充所需的預(yù)測(cè)量或計(jì)算體積所實(shí)現(xiàn)的遞送)，則可以將管14從可膨脹元件撤回，實(shí)現(xiàn)將聚合化的混合物密封在可膨脹元件15內(nèi)。通常通過(guò)導(dǎo)絲上放到位的導(dǎo)管的方式，將包含可膨脹元件的醫(yī)療器械遞送到患者體內(nèi)的動(dòng)脈瘤的位置。在另一個(gè)實(shí)施方式中，不存在歧管，兩種溶液在可膨脹元件中混合。
[0035]在待引入的一種溶液中存在引發(fā)劑的問(wèn)題在于，溶液(因而整個(gè)設(shè)備)需要保持冷凍，并且僅在緊接遞送到導(dǎo)管對(duì)患者進(jìn)行治療之前才解凍。涉及大溫差，例如熱水或微波處理的常規(guī)方式的解凍