注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸托烷司瓊是一種預(yù)防和治療癌癥化療引起的惡心和嘔吐及外科手術(shù)后惡心 嘔吐的常用藥物，經(jīng)多年臨床使用療效確切，其主要作用機(jī)理為：是一種外周神經(jīng)元及中樞 神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺3 (5-HT3)受體的強(qiáng)效、高選擇性的競爭拮抗劑，主要通過選擇性地阻斷 外周神經(jīng)元的突觸前5-HT3受體而抑制嘔吐反射。
[0003] 健康志愿者靜脈注射鹽酸托烷司瓊，消除半衰期（tl/2 β )約為7. 3~30. 3小時， 表觀分布容積（V)約為400~600升，蛋白結(jié)合率約為59~71 %。托燒司瓊的代謝與司巴 丁 /多聚異喹胍相關(guān)（細(xì)胞色素 Ρ450 2D6)，高加索人種中約8%人缺乏這種酶。托烷司瓊 的代謝主要是吲哚環(huán)上5、6和7位的羥化，再進(jìn)一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合產(chǎn)物，最 后經(jīng)尿或膽汁排出（代謝物經(jīng)尿和糞排出比例為5:1)。
[0004] 市場上現(xiàn)有的鹽酸托烷司瓊注射劑在長期存放過程中，鹽酸托烷司瓊易發(fā)生氧化 降解，導(dǎo)致制劑的含量下降、有關(guān)物質(zhì)增多、顏色加深，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因在于本品為吲 哚衍生物，吲哚遇光被空氣中氧氣成靛藍(lán)（成品復(fù)溶后會出現(xiàn)藍(lán)色熒光），繼續(xù)下去變?yōu)檫?哚醌。本品的穩(wěn)定性與本身的pH有關(guān)，本品為鹽酸鹽，pH在4. 6~5. 2之間時穩(wěn)定性較好， PH偏低或是偏高都可影響產(chǎn)品的氧化速率、溶解性，生產(chǎn)廠家在注射劑中添加了甘氨酸作 為穩(wěn)定劑，但穩(wěn)定劑的用藥安全性沒有充分的保障，同時由于需要高溫滅菌，產(chǎn)品的穩(wěn)定性 不好，在滅菌后有關(guān)物質(zhì)增加明顯，而且在貯存過程中，藥物發(fā)生水解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針， 具有穩(wěn)定性好、復(fù)溶性好的特點(diǎn)；本發(fā)明同時提供其制備方法，工藝簡單、適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明所述的注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針，包括藥物活性成分、賦形劑和pH穩(wěn) 定劑，其中，藥物活性成分為鹽酸托烷司瓊，賦形劑為甘露醇和氯化鈉，PH穩(wěn)定劑為枸櫞酸 和枸櫞酸鈉。
[0007] 采用枸櫞酸和枸櫞酸鈉做pH穩(wěn)定劑，能夠大大提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0008] 其中，鹽酸托烷司瓊、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、甘露醇與氯化鈉的質(zhì)量比為1 : 0. 16-0. 24 ：0. 50-0. 54 ：6. 0-10. 0 ：0. 10-0. 40〇
[0009] 所述的注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針，較好的配方組成為：
[0010] CN 105125505 A 說明書 2/9 頁
[0013] 所述的注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針的制備方法，包括如下步驟：
[0014] (1)將甘露醇、枸櫞酸、枸櫞酸鈉和氯化鈉加入到注射用水中，攪拌溶解，降溫至 25°C以下；
[0015] (2)加入鹽酸托烷司瓊，攪拌溶解；
[0016] (3)除菌過濾后進(jìn)行灌裝；
[0017] (4)將藥品冷凍干燥，干燥結(jié)束停機(jī)，通無菌氮?dú)?，壓塞?br>[0018] (5)乳蓋、包裝，全檢，入庫。
[0019] 通入無菌氮?dú)饽軌蛴行Х乐谷芤杭皟龈珊蟮漠a(chǎn)品出現(xiàn)氧化，提高了主藥的穩(wěn)定 性。
[0020] 其中，
[0021] 所述步驟（2)中，pH控制在4. 6-5. 2 ;pH > 5. 2時，加入鹽酸進(jìn)行調(diào)整。制備過程 中，按照配方量加入枸櫞酸和枸櫞酸鈉，pH值一般都會處在4. 6至5. 2之間，很少出現(xiàn)pH > 5. 2的情況，此時，加入少量鹽酸調(diào)整pH至4. 6-5. 2。
[0022] 所述灌裝體積為2mL，鹽酸托烷司瓊凍干粉針中的托烷司瓊含量為5mg。
[0023] 所述的冷凍干燥為：藥品裝入凍干機(jī)進(jìn)行預(yù)凍-42°C，維持0.5-1. 5h，升介 質(zhì)-5°C，用0. 5-1. 5h升到后維持ll-13h，升介質(zhì)40°C，維持3-4h。
[0024] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果如下：
[0025] (1)本發(fā)明在鹽酸托烷司瓊凍干粉針制備過程中采用甘露醇、氯化鈉作為賦形劑， 用枸櫞酸、枸櫞酸鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)中間體溶液的pH值穩(wěn)定在4. 6-5. 2,抑制了主藥的氧化， 提高了主藥的穩(wěn)定性，加速試驗(yàn)6個月內(nèi)，本品含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)變化較小，延長制劑的 貯存期。
[0026] (2)本發(fā)明的穩(wěn)定性較注射液有明顯提高，并且還去掉了作為穩(wěn)定劑的甘氨酸，提 高了用藥安全性。
[0027] (3)本發(fā)明藥物穩(wěn)定性好，復(fù)溶性良好，能夠很快恢復(fù)藥液的原有特性，具有很好 的臨床療效。
[0028] (4)本發(fā)明所述制備方法，工藝簡單、適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0030] 實(shí)施例中用到的所有原料除特殊說明外，均為市購。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 所述的注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針配方組成為：
[0034] 其制備方法：
[0035] (1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇30g、枸櫞酸 lg、枸櫞酸鈉2. 6g、氯化鈉0. 5g，攪拌至完全溶解，降溫至25°C以下；
[0036] (2)加入鹽酸托烷司瓊5. 64g，攪拌至完全溶解，測試其pH為4. 8 ;
[0037] (3)除菌過濾后進(jìn)行灌裝，灌裝體積為2mL ;
[0038] (4)將藥品裝入凍干機(jī)進(jìn)行預(yù)凍_42°C，維持lh，升介質(zhì)_5°C，用Ih升到后維持 12h，升介質(zhì)40°C，維持3. 5h，干燥結(jié)束停機(jī)，通無菌氮?dú)?，壓塞?br>[0039] (5)乳蓋、包裝，全檢，入庫。
[0040] 實(shí)施例2
LlN 丄U01Z00U0 Λ 、" ^ 兮/ 3 JA
[0043] 其制備方法：
[0044] (1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇38g、枸櫞酸 I. 2g、枸櫞酸鈉2. 5g、氯化鈉0. 7g攪拌至完全溶解，降溫至25°C以下；
[0045] (2)加入鹽酸托烷司瓊5. 64g，攪拌至完全溶解，測試其pH為5. 1 ;
[0046] (3)除菌過濾后進(jìn)行灌裝，灌裝體積為2mL ;
[0047] (4)將藥品裝入凍干機(jī)進(jìn)行預(yù)凍_42°C，維持0· 5h，升介質(zhì)_5°C，用I. 5h升到后維 持10h，升介質(zhì)40°C，維持3h，干燥結(jié)束停機(jī)，通無菌氮?dú)猓瑝喝?br>[0048] (5)乳蓋、包裝，全檢，入庫。
[0049] 實(shí)施例3
[0051] 其制備方法：
[0052] (1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇48g、枸櫞酸 lg、枸櫞酸鈉2. 6g、氯化鈉 Ig攪拌至完全溶解，降溫至25°C以下；
[0053]