含噻托溴銨和福莫特羅的藥物組合物及其用途和制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含噻托溴銨和福莫特羅的藥物組合 物及其用途和制劑。 技術(shù)背景
[0002] 本發(fā)明所指呼吸系統(tǒng)疾病主要包括慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonarydisease，C0PD)和支氣管哮喘。
[0003] coro是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn) 行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。 COPD是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，病死率較高， 并給患者及其家庭以及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0004] 慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative forchronic obstructive lung disease，GOLD)對(duì)COPD進(jìn)行綜合評(píng)估。為了更好的了解COPD病情對(duì)患者的影響，應(yīng)綜合 癥狀評(píng)估、肺功能分級(jí)和急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，將coro患者分為A、B、C、D四組，詳見(jiàn)表1，綜合 評(píng)估的目的是改善慢阻肺的疾病管理。
[0005] 表1. coro的綜合評(píng)估
[0007] 支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是一種慢性氣道疾病，它表現(xiàn)為氣道炎癥，黏液分泌增多 以及氣道高反應(yīng)性。Th2細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞以及其他一些炎癥因 子，趨化因子等共同參與了過(guò)敏性哮喘的炎癥應(yīng)答。在過(guò)去的幾十年里，全世界哮喘的發(fā)生 率，發(fā)病率以及死亡率快速增長(zhǎng)。雖然人們對(duì)于哮喘的病理生理機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，有 了深入的了解，但是目前仍然沒(méi)有非常有效的方法治愈這個(gè)疾病。
[0008] 支氣管舒張劑可松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管、緩解氣流受限，是預(yù)防和控制 coro與哮喘癥狀的主要治療措施。主要的支氣管舒張劑有β 2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥等， 雖然定期使用短效支氣管舒張劑價(jià)格較為低廉，但不如長(zhǎng)效制劑使用方便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)效抗膽堿能藥和長(zhǎng)效β 2受體激動(dòng)劑的的藥物組合物及其制 劑。
[0010] -種藥物組合物，其活性成分由以下兩個(gè)成分組成：1)噻托溴銨或其藥學(xué)上可接 受的鹽，2)福莫特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0011] 優(yōu)選的，噻托溴銨與福莫特羅的質(zhì)量比為：9~36 :4. 5~18 ( μ g/ μ g)。
[0012] 另外，本發(fā)明還公開(kāi)了噻托溴銨與福莫特羅藥物組合物的用途。
[0013] 噻托溴銨與福莫特羅藥物組合物用于制備治療呼吸道和肺部炎癥性疾病的藥物 的應(yīng)用。
[0014] 噻托溴銨與福莫特羅藥物組合物用于制備對(duì)支氣管收縮以及氣道高反應(yīng)性的保 護(hù)作用的藥物的應(yīng)用。
[0015] 噻托溴銨與福莫特羅藥物組合物用于制備治療支氣管收縮引起的呼吸系統(tǒng)疾病 的藥物的應(yīng)用。其中，所述呼吸系統(tǒng)疾病主要包括呼吸困難、慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮 喘。
[0016] 本發(fā)明提供了噻托溴銨與福莫特羅藥物組合物的吸入制劑，所述吸入制劑包括吸 入溶液、吸入氣霧劑、吸入粉霧劑。該制劑還包括一種或多種適用于肺部吸入用藥的藥用輔 料。
[0017] 優(yōu)選的，所述藥物組合物為微粉，微粉的粒徑為0. 2-10 μ m。
[0018] 優(yōu)選的，吸入制劑每撳含有噻托溴銨9 μ g~36 μ g，福莫特羅4. 5 μ g~18 μ g。
[0019] 本發(fā)明藥物組合物，優(yōu)選具有協(xié)同相加作用的噻托溴銨和福莫特羅組合。藥效學(xué) 試驗(yàn)證明噻托溴銨和福莫特羅聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同相加作用，能更強(qiáng)更快速地產(chǎn)生支氣管擴(kuò) 張。用于治療呼吸道肺部炎癥性疾病，優(yōu)選支氣管收縮引起的呼吸困難如支氣管哮喘和慢 性阻塞性肺?。–OPD)。
[0020] 本發(fā)明提供了一種含噻托溴銨和福莫特羅的吸入制劑。所制備的藥物具有協(xié)同相 加作用的噻托溴銨和福莫特羅，以肺部吸入的方式給藥，還含有制劑允許的藥物賦形劑和 載體。
[0021] 聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制與作用時(shí)間的藥物可以增強(qiáng)支氣管舒張作用，減少不良反 應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用長(zhǎng)效β2激動(dòng)藥（LABA)和長(zhǎng)效M受體阻斷藥（LAM)可以增加病人的療效（尤 其對(duì)單藥療效不佳的病人），進(jìn)一步改善患者的肺功能與健康狀況，增加依從性，減少病人 漏用或多用次數(shù)，減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0022] 噻托溴銨為特異選擇性抗膽堿藥，通過(guò)抑制平滑肌M3受體，產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作 用，作用維持長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)左右，還能顯著改善呼吸困難，研究證明噻托溴銨可以明顯改善 組胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘模型氣道高反應(yīng)性。福莫特羅為長(zhǎng)效選擇性β 2-受體激動(dòng)劑，可抑制 吸入抗原誘發(fā)的早期和遲發(fā)相反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，具有一定的抗炎作用。發(fā)明人通過(guò) 藥效學(xué)研究證明，在動(dòng)物模型中這兩個(gè)藥物聯(lián)合（LABA/LAMA)有協(xié)同或相加效應(yīng)，這兩個(gè) 藥物聯(lián)合與噻托溴銨單用或福莫特羅單用比較，能更強(qiáng)更快速地產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。在 以上相關(guān)資料的基礎(chǔ)上，發(fā)明人設(shè)計(jì)了一種用含噻托溴銨和福莫特羅的吸入性復(fù)方制劑， 主要用于治療支氣管收縮引起的呼吸困難等呼吸系統(tǒng)疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下列實(shí)施例中所用方法如無(wú)特別說(shuō)明，均為常規(guī)方法。以下實(shí)施例中所需要的材 料或試劑，如無(wú)特殊說(shuō)明均為市場(chǎng)購(gòu)得。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 幾種抗膽堿能藥和β 2受體激動(dòng)劑組合物支氣管擴(kuò)張作用比較
[0026] 1.動(dòng)物：豚鼠，40只，雌雄不拘，體重300-350g，購(gòu)于浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可 證號(hào)：SCXK(浙）2012-0052，動(dòng)物飼養(yǎng)于浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。
[0027] 2.主要實(shí)驗(yàn)材料=Medlab生物信號(hào)采集系統(tǒng)，型號(hào)MedLab_U/4C501H，南京美易科 技有限公司；霧化吸入器，PARI TurboBOY，由德國(guó)百瑞公司生產(chǎn)。
[0028] 3.將動(dòng)物分為5組，每組8只，分別為模型組、噻托溴銨（Tio) -0. 7 μ g/kg與福莫 特羅（For) -0. 35 μ g/kg 組、噻托溴銨（Tio) -0. 7 μ g/kg 與沙美特羅（SMTL) -4 μ g/kg 組、異 丙托溴銨（IPRA) -9 μ g/kg與福莫特羅（For) -0· 35 μ g/kg組、異丙托溴銨（IPRA) -9 μ g/kg 與沙美特羅（SMTL) -4 μ g/kg組。
[0029] 4.豚鼠氣道阻力和動(dòng)態(tài)順應(yīng)性測(cè)定：20%烏拉坦麻醉豚鼠。將豚鼠置于身體容 積描記箱內(nèi)，仰臥固定，行氣管插管，用胸腔插管的鈍針頭插入豚鼠前胸第4-5肋間，待測(cè) 胸內(nèi)壓。待呼吸穩(wěn)定后，利用信號(hào)采集儀記錄組胺吸入前豚鼠的潮氣量、氣道流速、跨肺壓 值，作為基礎(chǔ)值。豚鼠氣道內(nèi)滴入給藥，分別在給藥〇. 5h、6h、12h后，讓豚鼠依次吸入62. 5、 125、250、500、1000 μ g/ml的組胺各10s，記錄豚鼠氣道流速、潮氣量和跨肺壓的變化。計(jì)算 肺阻力增加100 %時(shí)組胺的濃度（PC1J。
[0030] 5.結(jié)果：給藥0.5h后，豚鼠霧化吸入不同濃度的組胺，模型組肺阻力明顯增加， 各給藥組肺阻力增加100%時(shí)組胺的濃度（PC1J顯著性高于模型組，且具有顯著性差異 (ρ〈0· 001-0. 01)，其中 Tio-O. 7 μ g/kg 與 For-O. 35 μ g/kg 組作用最強(qiáng)（PCiq。為 715. 31 μ g/ ml)。給藥6h后，再次檢測(cè)各組豚鼠 PC1。。值，結(jié)果顯示，各給藥組PC i。。值明顯高于模型組 (ρ〈0· 001-0. 05)，但是 Tio-O. 7 μ g/kg 與 SMTL-4 μ g/kg 組、IPRA-9 μ g/kg 與 For-O. 35 μ g/ kg組、IPRA-9 μ g/kg與SMTL-4 μ g/kg組的支氣管擴(kuò)張作用明顯低于給藥后0. 5h時(shí)，且有 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P〈〇. 05)，而Tio-O. 7 μ g/kg與For-O. 35 μ g/kg組作用與給藥0. 5h時(shí)幾乎相 同。給藥12h后，各給藥組PC1。。值明顯高于模型組（p〈0. 001，0. 05)，但是Tio-O. 7 μ g/kg 與 SMTL-4 μ g/kg 組、IPRA-9 μ g/kg 與 For-0. 35 μ g/kg 組、IPRA-9 μ g/kg 與 SMTL-4 μ g/ kg組的支氣管擴(kuò)張作用明顯低于給藥后0. 5h、6h時(shí)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p〈0. 01-0. 05)，而 Tio-O. 7 μ g/kg與For-O. 35 μ g/kg組作用與給藥0. 5h時(shí)幾乎相同。該結(jié)果提示，本研究中 的四種組合物，噻托溴銨與福莫特羅的支氣管擴(kuò)張作用最強(qiáng)，且作用時(shí)間也明顯強(qiáng)于其他 三種組合。
[0031] 表2.幾種抗膽堿能藥和β 2受體激動(dòng)劑組合物支氣管擴(kuò)張作用比較（"?± s )
[0032] CN 105125542 A 說(shuō)明書(shū) 4/8 頁(yè)
[0033] 與模型組比較：*ρ〈0· 05, **ρ〈0· 01，***ρ〈0· 001
[0034] 與給藥 0· 5h 后比較：#ρ〈0· 05, ##ρ〈0· 01
[0035] 與給藥6h后比較：&ρ〈0· 05
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 噻托溴銨