用于直腸給藥的藥物組合物的制作方法
【專利說明】用于直腸給藥的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含非達霉素（fidaxomicin)的用于直腸給藥的藥物組合物、制備該 用于直腸給藥的藥物組合物的方法以及它們在治療艱難梭菌（Clostridium difficile)引 起的感染中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 艱難梭菌是革蘭氏陽性產(chǎn)毒細菌。該細菌侵入其正常腸道菌群因采用廣譜抗生素 的治療而受到抑制的患者的腸道。該細菌毒素造成不同程度的對大腸（即結(jié)腸）上皮的破 壞并導(dǎo)致一系列疾病，由輕度腹瀉到嚴(yán)重的結(jié)腸炎。由于抗生素治療誘導(dǎo)艱難梭菌疾病的 發(fā)作，相關(guān)的綜合征被稱為抗生素相關(guān)性腹瀉和結(jié)腸炎。這正在成為日益嚴(yán)重的問題，出 現(xiàn)了高毒性菌株并且老年人口最易受其影響。根據(jù)疾病控制中心，其在美國每年造成大約 15, 000例死亡。此外，艱難梭菌是產(chǎn)芽孢細菌，在受到攻擊時如果未被殺滅會進入植物性 狀態(tài)并將不斷產(chǎn)生孢子。在不存在腸道菌群的情況下，孢子產(chǎn)生被加速，并且復(fù)發(fā)的機會提 尚。
[0004] 已經(jīng)開發(fā)了各種療法來治療或?qū)ｉT攻擊艱難梭菌，例如US 6969520提供了主動 和被動的免疫方法來預(yù)防和治療艱難梭菌感染，其包括艱難梭菌毒素中和多克隆免疫球蛋 白、艱難梭菌類毒素或其組合的經(jīng)皮給藥。
[0005] US 20130004561提供了一種包含綿羊抗體的抗體組合物，用于預(yù)防或治療艱難梭 菌感染，其中所述抗體結(jié)合到艱難梭菌毒素上，并且其中所述預(yù)防或治療通過口服輸送所 述抗體組合物進行。
[0006] US 20130022575提供了一種或多種通過向胃腸道中引入活菌的純培養(yǎng)物的混合 物來治療包括艱難梭菌和克羅恩氏病在內(nèi)的疾病的體系和方法。
[0007] 盡管經(jīng)由口服路線給藥是新型藥物以及劑型研究和開發(fā)的最常見目標(biāo)，口服給藥 并非總是可行或合意的。進一步的，某些患者人群，特別是兒科患者和老年患者，以及存在 吞咽問題的那些患者，常常難以用口服片劑和膠囊來治療。此外，通過在受影響的區(qū)域（特 別是患有涉及結(jié)腸或直腸組織的疾?。└浇苯咏o藥可以最好地實現(xiàn)某些疾病的治療。盡 管口服給藥可用于針對某些患病組織的藥物，整個體腔暴露于服用的藥物會導(dǎo)致不利的效 果。非達霉素的一些動物研究數(shù)據(jù)表明，口服給藥非達霉素除了到達作用部位和呈現(xiàn)所需 效果之外還分配至其它重要器官如肺，產(chǎn)生肺與淋巴結(jié)的暗紅色變色。
[0008] 但是，直腸給藥可以經(jīng)得起局部和全身給藥的檢驗。其已經(jīng)有效地用于治療肛門 直腸區(qū)域的局部疾病以及作為口服給藥的替代用于全身給藥。這種靶向輸送的一些優(yōu)點， 其包括但不限于大表面積治療、能夠繞過首過代謝以及延長的停留時間，使得這種路線更 有希望用于輸送局部作用藥物。
[0009] 非達霉素，以前稱為0PT-80,是新一類窄譜大環(huán)抗生素藥物中的第一個試驗性藥 物。雖然許多抗生素旨在阻止傳染性細菌的生長，非達霉素通過抑制稱為RNA聚合酶的細 菌酶來引發(fā)艱難梭菌的死亡。非達霉素具有窄譜活性，其據(jù)信以對正常腸道菌群的最小干 擾選擇性根除艱難梭菌，使健康菌群不受傷害。
[0010] 非達霉素在化學(xué)上稱為氧雜環(huán)十八_3, 5, 9, 13, 15-戊烯-2-酮，3-[[[6_脫 氧-4-0-(3, 5-二氯-2-乙基-4, 6-二羥基苯甲酰基）-2-0-甲基-b-D-吡喃甘露糖基]氧 基]甲基]-12-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-0-(2-甲基-1-氧代丙基）-b-D-來蘇-己吡喃糖 苷基]氧基]-1-乙基 8-羥基-18-[ (IR)-I-羥乙基]-9, 13, 15-三甲基（3E，5E，8S，9E，IS ，12R，13E，15E，18S)，其作為DificicT銷售并具有以下結(jié)構(gòu)
[0012] US 3978211公開了通過物化性質(zhì)具體表征的非達霉素以及其制造方法。
[0013] US 7378508公開了用于治療艱難梭菌引起的腹瀉的非達霉素的多晶型和組合物。
[0014] US 7863249公開了膜包衣片劑形式的包含治療有效量的非達霉素多晶型的藥物 組合物。
[0015] US 7906489公開了治療艱難梭菌胃腸道感染引起的腹瀉的方法，包括向需要其的 人類口服給藥治療有效量的非達霉素。
[0016] 非達霉素具有高分子量（1，058克/摩爾）并表現(xiàn)出低水溶性（在中性pH下10-20 克/毫升），這導(dǎo)致了口服后整體較差的生物利用度（~1 % )。
[0017] 通常，經(jīng)由直腸路線體表面遞送（外用遞送）活性藥劑可以通過使用栓劑、灌腸 劑、軟膏劑、霜劑或泡沫來實現(xiàn)。栓劑是最常見的直腸劑型。栓劑基質(zhì)通常是脂肪性質(zhì)的， 但是可以使用水溶性或水混溶性的基質(zhì)。為了實現(xiàn)合意的生物利用度，活性成分應(yīng)當(dāng)與直 腸或結(jié)腸粘膜接觸。
[0018] 直腸劑型如軟膏劑和霜劑創(chuàng)造出不利于傷口呼吸的環(huán)境。此外，在施加直腸軟膏 劑和霜劑（特別是施加到直腸或結(jié)腸的刮擦、受傷或發(fā)炎的粘膜上）的過程中可能經(jīng)歷疼 痛和刺激。直腸泡沫與任何其它直腸劑型相比通常不那么優(yōu)選。但是，直腸灌腸劑和泡沫 表現(xiàn)出更好的擴展性能，因為它們能使藥物達到腸區(qū)域的末端部分。
[0019] 在已知的直腸劑型中，直腸灌腸劑和泡沫表現(xiàn)出更好的擴展性效果，由此使得它 們能夠達到末端腸區(qū)域。但是，直腸灌腸劑可能對患者而言不舒適，因為其給藥會刺激排便 沖動，這與對保留灌腸的需要結(jié)合，會使得患者尷尬和不適。并發(fā)癥可能包括泄漏、腹脹、刺 激、出血、腫脹或直腸組織脫出。此外，直腸灌腸劑難以由患者自行施用。
[0020] 盡管直腸泡沫與其它直腸劑型相比提供各種優(yōu)點，如在周邊組織中更好的擴展性 能，它們的配制需要在形成泡沫的賦形劑之間的特定平衡。有可能的是，此類形成泡沫的賦 形劑的任何輕微偏差可能導(dǎo)致泡沫不穩(wěn)定或完全無法形成，尤其是當(dāng)該給藥經(jīng)由小直徑的 涂藥器噴嘴進行時。
[0021] 大部分直腸泡沫已知含有皮質(zhì)類固醇，盡管直腸泡沫已經(jīng)設(shè)計為輸送消毒藥、抗 真菌劑、抗炎劑、局部麻醉劑、潤膚劑和保護劑。但是，現(xiàn)有技術(shù)并未公開專門用于治療艱難 梭菌引起的感染的直腸泡沫制劑或組合物。
[0022] 由此，需要開發(fā)適于直腸給藥的非達霉素的外用藥物組合物。
[0023] 發(fā)明目的
[0024] 本發(fā)明的一個目的是提供包含非達霉素的泡沫形式的適于直腸給藥的藥物組合 物。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供包含非達霉素的用于直腸給藥的可發(fā)泡藥物組合物。
[0026] 本發(fā)明的另一目的是提供包含非達霉素的泡沫形式的用于直腸給藥的藥物組合 物，其表現(xiàn)出更好的擴展性能。
[0027] 本發(fā)明的又一目的是提供包含非達霉素的泡沫形式的用于直腸給藥的穩(wěn)定的藥 物組合物。
[0028] 本發(fā)明的又一目的是提供包含非達霉素的泡沫形式的用于直腸給藥的藥物組合 物，其即使在被患者腸排空后仍保持有效。
[0029] 本發(fā)明的又一目的是提供制造包含非達霉素的藥物組合物的方法，所述藥物組合 物適于以泡沫形式直腸給藥。
[0030] 本發(fā)明的又一目的是提供包含含有非達霉素的藥物組合物的裝置，其能夠形成泡 沫。
[0031] 本發(fā)明的又一目的是提供通過向需要其的患者施用包含非達霉素的泡沫形式的 用于直腸給藥的藥物組合物來治療或保持緩解艱難梭菌感染的方法。
[0032] 本發(fā)明的又一目的是提供包含非達霉素的泡沫形式的用于直腸給藥的藥物組合 物，用于治療艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。
[0033] 發(fā)明概述
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了用于直腸給藥的泡沫形式的藥物組合物，其包含 非達霉素和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于直腸給藥的可發(fā)泡藥物組合物，其包含非達 霉素和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了穩(wěn)定的用于直腸給藥的可發(fā)泡藥物組合物，其包 含非達霉素。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含非達霉素的泡沫形式的用于直腸給藥的藥物 組合物，其中該非達霉素的日總劑量小于400毫克。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了每日施用一次或兩次的包含非達霉素的泡沫形式 的用于直腸給藥的藥物組合物。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制造包含非達霉素的泡沫形式的用于直腸給藥的 藥物組合物的方法，該方法包括：加熱載體并任選與其它藥學(xué)上可用的賦形劑一起向該載 體中添加乳化劑，隨后添加非達霉素以獲得共混物；任選地，將該共混物填充到容器中并向 其裝入噴射劑。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于包含非達霉素的泡沫形式的用于直腸給藥的 藥物組