Vsn16的結(jié)晶形態(tài)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可用于治療肌肉病癥、胃腸道病癥或用于控制痙攣和震顫的化合 物的結(jié)晶形態(tài)。
【背景技術(shù)】
[0002] WO 2〇〇5/〇8〇316 (以 University College London 為申請(qǐng)人）公開了能夠調(diào)節(jié)大 麻素或類大麻素受體的化合物，其包括VSN16,其結(jié)構(gòu)如下所示。
[0004] 初期研究表明VSN16和相關(guān)化合物在CREAE小鼠的痙攣方面表現(xiàn)出明顯效果，提 供了有力的證據(jù)，即：實(shí)現(xiàn)了痙攣的選擇性抑制而不產(chǎn)生明顯的CNS不良反應(yīng)。通過結(jié)腸推 進(jìn)試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，研究還表明該化合物抑制了胃腸的蠕動(dòng)。據(jù)認(rèn)為VSN16作用于內(nèi)皮以釋 放一氧化氮并活化Kea和TRPV1。據(jù)認(rèn)為其溶解性在產(chǎn)生周邊類大麻素效果而不伴隨中樞心 血管反應(yīng)或嚴(yán)重心血管反應(yīng)方面起著重要的作用。
[0005] WO 2005/080316公開了如下圖1中所示的VSN16的制備。
[0007] 使用鈀催化的Songashira偶聯(lián)反應(yīng)將各種烷基側(cè)鏈插入3-碘苯甲酸甲酯。通過 簡單的四步路線來合成目標(biāo)化合物（S5)和相關(guān)類似物。首先，在二酰亞胺（EDCI)的存在下 使酸（SI)與DL氨基丙醇反應(yīng)，從而以高產(chǎn)率得到酰胺（S2)。在CuII和吡咯烷存在下，該 酰胺與炔酸的鈀催化偶聯(lián)[Hoye，R. C.等人，J. Org. Chem. 1999, 64, 2450-2453 ;Hopper，A. T.等人，J. Med. Chem. 1998, 41，420-427]平穩(wěn)地進(jìn)行，從而得到炔烴（S3)。使用氯甲酸乙 酯和二甲胺鹽酸鹽將該酸（S3)定量轉(zhuǎn)化為（S4)。Lindlar催化還原產(chǎn)生目標(biāo)烯烴（S5)。 或者，可在大氣壓下用硼氫化物（擔(dān)載于聚合物上）、（CH3COO)2Ni · 4H20、MeOH和H2還原 (S4) (P. M. Hoi, C. Visintin, M. Okuyama, S. M. Gardiner, T. Bennett, D. Baker, D. L. Selwood 和 C.R. Hiley !British Journal of Pharmacology, 2007, 1-14)。該方法的靈活性使得可 通過利用一系列的炔烴進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)從而合成大量不同的化合物，或者在起始時(shí) 將不同的胺用在第一步中以形成酰胺。然而，該合成途徑的主要缺點(diǎn)為：中間體（S4)的 Lindlar催化還原會(huì)產(chǎn)生所得烯基化合物的E-同分異構(gòu)體和Z-同分異構(gòu)體的混合物，從而 需要通過反相HPLC加以分離。該技術(shù)既昂貴又耗時(shí)，從而使該方法不適用于大規(guī)模合成。
[0008] 最近，WO 2010/116116 (UCL Business PLC)公開了制備VSN16和相關(guān)化合物的可 供選擇的工藝。具體而言，WO 2010/116116公開了通過如下方案2中示出的工藝來制備 VSN16,該方案包括以下步驟：
[0009] -用式V. 1的化合物處理式IV. 1的化合物，以形成式mb. 1的化合物；
[0010] -用式IIb. 1的化合物處理式IIIb. 1的化合物，以形成式Ib. 1的化合物，其中PG 為保護(hù)基；以及
[0011] -從所述式lb. 1的化合物上除去保護(hù)基PG，以形成VSN16。
[0013] 有利的是，可通過結(jié)晶將化合物mb. 1與相應(yīng)的z同分異構(gòu)體分離。這避免了如 前所述用于制備VSN16及其類似物的工藝所需的、使用反相HPLC進(jìn)行昂貴又費(fèi)時(shí)的提純的 需要。而且，可通過結(jié)晶分離E-同分異構(gòu)體和Z-同分異構(gòu)體，這使得該工藝適用于擴(kuò)大規(guī) 豐旲并且有助于提尚總廣率。
[0014] 通過如上所述的現(xiàn)有技術(shù)方法制備的VSN16呈油狀。理想的是，處于大規(guī)模制備 和提純的目的，如果能夠?qū)SN16加工為固體則是有利的。
[0015] 因此，本發(fā)明旨在提供結(jié)晶形態(tài)的化合物VSN16。具體而言，本發(fā)明旨在提供可保 留該化合物的所需藥物活性的結(jié)晶形態(tài)。更具體而言（但不完全是），本發(fā)明旨在提供表現(xiàn) 出一種以上改良性質(zhì)的化合物VSN16的結(jié)晶形態(tài)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的第一方面涉及式（I)化合物的結(jié)晶形態(tài)，
[0018] 其中所述化合物以其游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽、或者其游離堿或鹽形態(tài)的溶劑 合物的形態(tài)存在。
[0019] 本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)通常表現(xiàn)出一種以上超過現(xiàn)有技術(shù)形態(tài)的改良性質(zhì)。適合的性 質(zhì)包括（例如）一種以上的下列性能：更好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性、改良的純度、改良的操作簡易性 (流動(dòng)性、可壓縮性、穩(wěn)定性）、更易于純化、以及更易于擴(kuò)大合成規(guī)模。
[0020] 本發(fā)明的第二方面涉及藥物組合物，其包含如上所述的結(jié)晶形態(tài)作為活性成分和 藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
[0021] 本發(fā)明的第三方面涉及如上所述的結(jié)晶形態(tài)在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明的第四方面涉及如上所述的結(jié)晶形態(tài)在肌肉病癥、胃腸道病癥的預(yù)防或治 療上的應(yīng)用，或者用于治療或控制痙攣和震顫。
[0023] 本發(fā)明的第五方面涉及如上所述的結(jié)晶形態(tài)在用于肌肉病癥、胃腸道病癥的預(yù)防 或治療或者用于治療或控制痙攣和震顫的藥物的制備方面的應(yīng)用。
[0024] 本發(fā)明的第六方面涉及用于預(yù)防或治療肌肉病癥、胃腸道病癥或者用于治療或控 制痙攣和震顫的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象藥理學(xué)有效量的如上所述的結(jié)晶形 ??τ O
[0025] 本發(fā)明的第七方面涉及制備如上所述結(jié)晶形態(tài)的工藝。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)可以通過一系列不同的分析技術(shù)來表征，包括粉末X射線衍射 和差示掃描量熱法。這些技術(shù)和設(shè)備進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在隨附的實(shí)施例部分中加以闡述。
[0027] 這里使用的術(shù)語"溶劑合物"或"溶劑化形態(tài)"是指這樣的晶體，其具有與之結(jié)合 的一個(gè)或多個(gè)溶劑分子以作為晶體結(jié)構(gòu)的固有部分。所述溶劑合物或溶劑化形態(tài)優(yōu)選為水 合物。
[0028] 通常，可以通過改變所采用的結(jié)晶條件來制造同一化合物的多種不同結(jié)晶形態(tài) (多晶型物）。這些不同的結(jié)晶形態(tài)具有不同的三維結(jié)構(gòu)和不同的物理化學(xué)性質(zhì)。然而，多 晶型物的存在本身是不可預(yù)測(cè)的并且通過理論計(jì)算來預(yù)測(cè)多晶型物是非常不可靠的，所預(yù) 測(cè)的多晶型物比實(shí)踐中實(shí)際上可以分離的多晶型物要多得多。
[0029] 本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)的純度（就晶體形態(tài)的純度而言）優(yōu)選為至少95%，更優(yōu)選純 度為至少97 %，甚至更優(yōu)選純度為至少98 %或99 % (例如，通過HPLC分析）。本發(fā)明的結(jié) 晶形態(tài)的純度還更優(yōu)選為至少99. 5%。
[0030] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形態(tài)為式（Ia)，
[0032] 本發(fā)明包括化合物（Ia)的游離堿的結(jié)晶形態(tài)和其各種藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶 形態(tài)。
[0033] 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及化合物（Ia)的游離堿的結(jié)晶形態(tài)。
[0034] 優(yōu)選地，該結(jié)晶形態(tài)的特征在于，粉末X射線衍射圖樣至少具有兩個(gè)選自以下2 Θ 值的衍射峰：9· 53±0· 3、10· 35±0· 3、14· 21±0· 3、14· 35±0· 3、19· 02±0· 3、19· 18±0· 3、 20. 11±0. 3、20. 34±0. 3、20. 63±0. 3、21. 55±0. 3、23. 91±0. 3、24. 03±0. 3、33. 89±0. 3、 38. 48±0· 3、38· 71±0· 3、38· 89±0· 3、41· 83±0· 3 以及 41. 95±0· 3。
[0035] 更優(yōu)選地，該結(jié)晶形態(tài)的特征在于，具有上述衍射峰中的至少三個(gè)、至少四個(gè)、至 少五個(gè)、或至少六個(gè)衍射峰。還更優(yōu)選地，該結(jié)晶形態(tài)的特征在于，具有上述衍射峰中的至 少七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、^^一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、或十七個(gè)衍射 峰。
[0036] 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該結(jié)晶形態(tài)的特征在于，具有上述衍射峰中的兩個(gè)、三 個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六 個(gè)、十七個(gè)或十八個(gè)衍射峰。
[0037] 更優(yōu)選地，該結(jié)晶形態(tài)的特征在于，粉末X射線衍射圖樣至少具有兩個(gè)選自 以下 2 Θ 值的衍射峰：9· 53±0· 3、14· 21±0· 3、14· 35±0· 3、19· 02±0· 3、19· 18±0· 3、 20. 34±0· 3、21· 55±0· 3、38· 71±0· 3 以及 38. 89±0· 3。