用于治療陰道感染的利福昔明的制作方法
【專利說明】用于治療陰道感染的利福昔明 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌性陰道感染的利福昔明。本發(fā)明還涉及治療以存在細(xì)菌 為特征的感染的用途，所述細(xì)菌可以是對克林霉素和/或甲硝唑有抗性的。本發(fā)明還涉及 利福昔明用于治療具有陰道感染的患者的用途，所述患者在先前的治療后已經(jīng)復(fù)發(fā)或者具 有對利福昔明之外的抗生素有抗性的細(xì)菌。
[0002] 背景
[0003] 利福昔明（INN,參見 The Merck Index,第 XIII 版，8304, CAS 編號 80621-81-4)， IUPAC 命名 2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5, 6, 21，23, 25-五羥 基-27-甲氧基-2, 4, 11，16, 20, 22, 24, 26-八甲基-2, 7-(橋氧十五碳（1，11，13)三烯亞胺） 苯并呋喃（4, 5-e)吡啶并（1，2, -a)苯并咪唑-1，15 (2H)二酮，25-乙酸酯），是一種半合成 抗生素藥，其屬于利福平類，更確切地說屬于IT 1154655中描述的吡啶并-咪唑并-利福 霉素，而EP 0 161 534描述了從利福霉素0(The Merck Index,第XIII版，8301)起始的 生產(chǎn)方法。
[0004] US 7, 045, 620、EP 1557421B1、EP 1676847B1、EP 1676848B1、W02005/044823、 W02006/094662 描述了利福昔明的晶形 α、β、γ、δ 和 ε。TO 2008/155728、US 2009/312357和US 7, 709, 634Β2描述了獲得無定形形式的方法。
[0005] WO 2009/108730 描述了稱作 ζ、η、α -干、I、β _1、β _2 和 ε -干的利福昔明 多晶型形式。
[0006] WO 2011/153444 描述了多晶型形式 κ 和 Θ，WO 2011/156897 描述了稱作 ΑΡ0-1 和ΑΡ0-2的多晶型形式。
[0007] Viscomi G.等人在Cryst. Eng Comm. ,2008, 10 1074-1081(2008)中描述了多晶型α、β、γ、δ、ε、獲得它們的方法以及它們的化學(xué)-物理性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)。
[0008] 利福昔明是一種具有對抗革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌的活性的抗生素藥 物，其特征在于當(dāng)通過口服途經(jīng)施用時(shí)全身吸收低，可忽略不計(jì)。如Descombe J.J.等人 在Int J Clin Pharmacol Res, 14(2)，51-56,（1994)中所述，已知利福昔明具有對抗細(xì) 菌、例如引起如下疾病的位于胃腸道中的細(xì)菌的抗菌活性：腸道感染、腹瀉和腸易激惹綜 合征（IBS)以及小腸中的細(xì)菌生長或"小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth) "（SIBO)。利福昔明還用于治療患有克隆病（⑶）、胰腺功能不全、腸炎 (enteritis)、纖維肌痛。
[0009] 由于這一特性，利福昔明在感染性和炎性腸?。瓤梢允羌毙云谝部梢允锹?期）的治療中發(fā)揮相關(guān)作用。
[0010] 利福昔明的不同形式與不同的水平的全身吸收相關(guān)。目前，利福昔明被批準(zhǔn)用于 治療其病因部分或完全歸因于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性腸道細(xì)菌的急性和慢性病狀，例如 腸微生物群平衡改變所導(dǎo)致的腹瀉綜合征，例如夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結(jié)腸炎。利福 昔明也用于與胃腸道手術(shù)相關(guān)的感染性并發(fā)癥的術(shù)前和術(shù)后預(yù)防、用作高氨血癥治療中的 輔劑（adjuvant)和用于降低肝性腦病的急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。
[0011] 利福昔明還可用于治療"多動(dòng)腿綜合征"、用于在患有肝功能不全的患者中預(yù)防自 發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis)和用于因長期使用質(zhì)子栗抑制 劑誘發(fā)的感染。
[0012] 此外，利福昔明難以全身吸收這一事實(shí)對于上述應(yīng)用而言是有利的，因?yàn)槔Ｎ?明是無毒性的，甚至在高劑量下也是無毒性的，并且減少了不希望的副作用的發(fā)生率，例如 抗生素抗藥性菌株的選擇和可能的藥理學(xué)相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013] 利福昔明的特性使得它成為可用于局部治療的化合物，例如可用于治療陰道感 染、例如細(xì)菌性陰道?。˙V)的化合物。
[0014] 細(xì)菌性陰道病是極其頻發(fā)的病狀，占所有陰道感染的40-50%。當(dāng)有癥狀且無并發(fā) 癥時(shí)，細(xì)菌性陰道病的特征在于與炎性臨床現(xiàn)象（陰道?。o關(guān)的惡臭性陰道分泌物，并且 細(xì)菌性陰道病被歸因于陰道生態(tài)系統(tǒng)的改變。
[0015] 健康女性的正常陰道菌群和大部分致病性微生物的生長抑制主要是由于普遍存 在乳桿菌（Lactobacilli)，特別是卷曲乳桿菌（Lactobacillus crispatus)和加氏乳桿菌 (Lactobacillus gasseri)，其產(chǎn)生過氧化氫并維持酸性陰道pH。
[0016] 在細(xì)菌性陰道病中，乳桿菌屬細(xì)菌被過度生長、甚至高于正常值千倍的兼性厭氧 和需氧細(xì)菌替代，所述兼性厭氧和需氧細(xì)菌的主要代表是：陰道加德納氏菌（Gardnerella vaginalis)(其存在于幾乎所有受細(xì)菌性陰道病侵害的女性中）；人支原體（Mycoplasma hominis);革蘭氏陰性厭氧細(xì)菌，例如擬桿菌屬（Bacteroides)和普雷沃氏菌屬 (Prevotella);厭氧菌，例如消化鏈球菌屬（Peptostreptococcus);革蘭氏陽性厭氧菌，例 如動(dòng)彎桿菌屬（Mobiluncus)，其存在于50%的病例中；和革蘭氏陽性桿菌，例如陰道陌生 菌（Atopobium vaginale)，其存在于95 %的細(xì)菌性陰道病病例中。
[0017] 造成疾病發(fā)作的因素主要存在于育齡女性中。這類素質(zhì)因素包括定期使用陰道灌 洗、吸煙以及與多個(gè)不同配偶性交和屬于黑色人種的女性。另一方面，服用雌孕激素藥物 (estroprogestinic drugs)顯示發(fā)揮保護(hù)作用。此外，激素組分可能牽涉在其病因病理機(jī) 制中，因?yàn)樵摬钪饕谟g女性中發(fā)現(xiàn)。
[0018] 細(xì)菌性陰道病可能與多種嚴(yán)重的婦科和產(chǎn)科并發(fā)癥有關(guān)，例如：盆腔炎性疾 病、不孕和異位妊娠的常見原因；婦科手術(shù)后的手術(shù)損傷的感染；妊娠女性的胎膜早破 (premature rupture of the membranes);以及早產(chǎn)和流產(chǎn)。
[0019] 此外，盡管不被視為性傳播疾病，但是對于非妊娠女性和妊娠女性而言，細(xì)菌性陰 道病與患性傳播大流行?。ò℉IV病毒感染）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。細(xì)菌性陰道病還導(dǎo)致 HIV病毒從母親傳播給胎兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。
[0020] 細(xì)菌性陰道病的診斷可以基于臨床標(biāo)準(zhǔn)和/或微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
[0021] 如 Amsel R.等人，Am J Med 1983 ;74 (1) : 14-22 中所述，根據(jù) Amsel 臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行臨床診斷。當(dāng)如下4種癥狀中的至少3種被報(bào)告時(shí)，診斷為陽性：1)陰道分泌物均勻且 粘附于陰道壁；2)胺臭味試驗(yàn)（whiff test)陽性（將10%氫氧化鉀加入陰道分泌物中后 產(chǎn)生"魚腥味"）；3)陰道pH高于4. 5 ;和4)線索細(xì)胞（通過新鮮顯微鏡檢查鑒定的被細(xì)菌 包被的磷狀上皮陰道細(xì)胞）的量大于20%。
[0022] 微生物學(xué)診斷基于Nugent評分的計(jì)算，其包括借助革蘭氏染色進(jìn)行的陰道分泌 物顯微鏡檢查。確定三種不同的陰道細(xì)菌種類的存在和量。具體而言，如果乳桿菌濃度 高，則得到低評分，如果查明存在加德納氏菌屬（Gardnerella)和類桿菌屬（Bacteroidi)， 則評分增加，如果查明還存在動(dòng)彎桿菌屬，則評分甚至更高。如Nugent RP等人，J Clin Microbiol 1991，29 (2)，297-301中所述，所得評分在0-3之間表示健康女性的陰道菌群， 評分在4-6之間表示陰道菌群開始改變，評分在7-10之間表示確定診斷為細(xì)菌性陰道病。
[0023] 此外，近年來，已經(jīng)研發(fā)了另外的診斷分子技術(shù)，例如PCR-DGGE和實(shí)時(shí) PCR，其基于RNA序列分析并且使得能鑒定陰道生態(tài)系統(tǒng)的微生物組成，如Zhou X 等人，Microbiology 2004，150 (Pt8)，2565-2573 和 Appl Environ Microbiol 2004, 70(6)，3575-3581中所述。因此，這些技術(shù)可以直接用于確定導(dǎo)致該疾病的病原體的 存在并且還用于從定量角度驗(yàn)證治療對它們的作用。
[0024] 盡管尚未完全了解細(xì)菌性陰道病的病因?qū)W，但是治療旨在既引起臨床恢復(fù)、又引 起微生物學(xué)恢復(fù)，當(dāng)可能時(shí)，還避免復(fù)發(fā)感染。療法涉及減少病原體種類和預(yù)防可能的疾病 復(fù)發(fā)。
[0025] Center of Disease Control (CDC), 2010, 59, NoRR-12 的指南指出，受細(xì)菌性陰道 病侵害的有癥狀和非妊娠的所有女性應(yīng)當(dāng)用抗生素療法治療。
[0026] 在此方面，作為首選治療方法⑶C推薦抗生素治療，例如：甲硝唑，口服片劑 500mg，每天2次，治療7天；或者甲硝唑，陰道凝膠，0. 75%，涂藥器（5g)，每天1次，治療5 天；或者克林霉素，陰道乳膏劑，2%，涂藥器（5g)，每天1次，治療7天。
[0027] 通過全身途經(jīng)（口服）或局部途經(jīng)（陰道）施用的甲硝唑和克林霉素治療 細(xì)菌性陰道病均是有效的。但是，如Simoes JA等人，Infect Dis Obstet Gynecol 2001，9(1)，41-45中所述，兩種活性成分對乳桿菌屬保護(hù)性菌群的抑制作用限制了它們用 于預(yù)防復(fù)發(fā)的功效。
[0028] 此外，上面提到的兩種抗生素均伴有全身性副作用，其中一些全身性副作用特 別顯著，例如甲硝唑的神經(jīng)病學(xué)反應(yīng)或克林霉素的假膜性結(jié)腸炎（pseudomembranose colitis)，甚至當(dāng)通過陰道途經(jīng)施用時(shí)也是如此。
[0029] 此外，如果反復(fù)施用，甲硝唑和克林霉素均能不僅在陰道水平上、而且在全身水平 上引起微生物抗藥性，因?yàn)樗鼈兪侨砦盏?，甚至在陰道施用后也是全身吸收的?br>[0030] EP 0547294描述了含有量為50-500mg的利福昔明的組合物，其被聲稱可用于 治療由對利福昔明敏感的微生物導(dǎo)致的陰道感染。具體而言，EP 0547294描述了用含有 200mg利