造影劑配制品與有關(guān)制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及造影劑（特別是順磁性金屬離子螯合物，特別是用于磁共振成像）的 配制品并且涉及用于獲得這些配制品的工業(yè)有效方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知許多基于鑭系（順磁性金屬）螯合物（特別是釓螯合物）的造影劑，例如描述 于文獻(xiàn)US 4 647 447中。通常將這些產(chǎn)品匯集于術(shù)語(yǔ)GBCA (釓基造影劑，基于釓的造影劑 產(chǎn)品）之中。一些產(chǎn)品是可商購(gòu)的，特別是基于大環(huán)螯合物，如釓特酸鹽D0TA(1，4, 7, 10-四 氮雜環(huán)十二烷-N，Ν'，N〃，N"'-四乙酸）、釓特醇HPD03A和釓布醇D03A-布醇，以及線性 螯合物，如DTPA (二乙烯三胺五乙酸）、DTPA-BMA (釓雙胺）或BOPTA (釓貝酸鹽）。在本文 的剩余部分中將這些化合物無(wú)差別地稱(chēng)為"螯合物"或"螯合配體"。
[0003] 其他產(chǎn)品（其中的一些正在開(kāi)發(fā)之中）表示新一代的GBCA?？梢蕴貏e提及的是大 環(huán)螯合物（如二環(huán)多氮雜大環(huán)甲酸（EP 0 438 206))或衍生自PCTA的大環(huán)螯合物（即至 少包括3, 6, 9, 15-四氮雜二環(huán)[9, 3, 1]五癸-1 (15)，11，13-三烯-3, 6, 9-三乙酸的化學(xué)結(jié) 構(gòu)）的絡(luò)合物，如在文獻(xiàn) WO 93/11800、US 5 403 572、US 6 440 956 或 EP 1 931 673 中所 描述的。
[0004] 在文獻(xiàn)EP 1 931 673中描述的PCTA衍生的螯合配體絡(luò)合物尤其具有以下優(yōu)點(diǎn)： 相對(duì)易于用化學(xué)方法合成和具有比目前市場(chǎng)上的其他GBCA大的弛豫率（在水中的弛豫率Γι可達(dá)\ s ^，這種弛豫率對(duì)應(yīng)于這些產(chǎn)品的效用并且因此對(duì)應(yīng)于其造影能力。
[0005] 鑭系螯合物處于化學(xué)平衡的情況之中。因此存在不想要的順磁性金屬釋放的風(fēng) 險(xiǎn)。因而導(dǎo)致本領(lǐng)域技術(shù)人員尋找限制此風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)方案以便完全安全地解決絡(luò)合物在患 者體內(nèi)的耐受性（特別是當(dāng)順磁性金屬是釓時(shí)）的技術(shù)問(wèn)題。由于在診斷檢查過(guò)程中和/ 或用于指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)治療性處理的效用通常重復(fù)給予造影劑，所以此問(wèn)題格外棘手。
[0006] 應(yīng)該始終考慮新的GBCA的絡(luò)合物耐受性問(wèn)題，特別是在對(duì)于給予IRM造影產(chǎn)品而 言存在更明顯的耐受性風(fēng)險(xiǎn)的情況下。自2006年以來(lái)，已經(jīng)將一種稱(chēng)為NSF(腎源性系統(tǒng) 纖維化或纖維化皮膚?。┑牟±聿“Y至少部分地與體內(nèi)存在釓相聯(lián)系。衛(wèi)生當(dāng)局已經(jīng)就針 對(duì)某些類(lèi)別的患者出售的含釓造影劑對(duì)此疾病做出警告。
[0007] 事實(shí)上，鑭系螯合物耐受性的此技術(shù)問(wèn)題依然復(fù)雜且重要。
[0008] 用于限制此風(fēng)險(xiǎn)的第一策略是選擇具有盡可能最高的熱力學(xué)穩(wěn)定性和動(dòng)力學(xué)穩(wěn) 定性的絡(luò)合物。這是因?yàn)榻j(luò)合物的穩(wěn)定性越高，隨著時(shí)間釋放的鑭系物的量將越受限。
[0009] 用于改善釓螯合物耐受性的其他若干線路描述于現(xiàn)有技術(shù)中。文獻(xiàn)US 5 876 695 公開(kāi)了包括旨在補(bǔ)償不想要的鑭系物釋放的過(guò)量的游離螯合物的配制品，過(guò)量螯合物絡(luò)合 釋放的鑭系物（例如釓）。文獻(xiàn)US 5 876 695具體描述了過(guò)量的線性螯合物，特別是游離 DTPA的過(guò)量的線性螯合物。此配制策略用于如IVIagnevistli'、Vasovist" SPrimovisili'的 產(chǎn)品。文獻(xiàn)WO 2009/103744描述了一種類(lèi)似的配制策略，基于添加精確量的游離螯合物， 以便具有很少過(guò)量的所述螯合物并且游離鑭系物的濃度為零。
[0010] 文獻(xiàn) EP 0 454 078、US 5 876 695 和 US 2004/0170566 描述了具有金屬或堿土 金屬（特別是鈣、鈉、鋅或鎂）的大環(huán)或線性配體的"弱"絡(luò)合物的用途。由于所述大環(huán)或 線性配體與鑭系物（特別是釓）之間的絡(luò)合物"較強(qiáng)"（即，它們熱力學(xué)更穩(wěn)定），所以這些 "弱"絡(luò)合物在游離鑭系物的存在下經(jīng)歷金屬轉(zhuǎn)移。因此在鈣、鈉、鋅或鎂與鑭系物之間發(fā)生 交換：鑭系物通過(guò)配體以絡(luò)合物形式捕獲，而鈣、鈉、鋅或鎂被釋放進(jìn)溶液中。此配制策略自 身用于如Gadovist'、Omniscar^或OptilViarks的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)指出的是，在這些文獻(xiàn)的 實(shí)施例中，"弱"絡(luò)合物的配體與活性釓絡(luò)合物（即用作造影產(chǎn)品）的配體相同。這些文獻(xiàn) 提及了使用兩種不同配體的可能性，然而條件是"弱"絡(luò)合物的穩(wěn)定常數(shù)低于活性釓絡(luò)合物 的穩(wěn)定常數(shù)（具體參見(jiàn)US 5, 876, 695,第4欄，第52-58行）。
[0011] 本申請(qǐng)人已經(jīng)對(duì)大環(huán)螯合物的具體案例并且特別是如描述于EP 1 931 673中的 PCTA衍生的螯合物的具體案例進(jìn)行了許多研究。就配制而言已經(jīng)嘗試應(yīng)用各種已知方案， 但是已經(jīng)證明這些方案在這些PCTA衍生的螯合物與順磁性金屬離子之間的絡(luò)合物的精確 案例中不可能實(shí)施或在經(jīng)濟(jì)上是非贏利性的，或者在將其用于患者之前，在用于制造造影 產(chǎn)品的方法過(guò)程中和存儲(chǔ)此產(chǎn)品的過(guò)程中，就保證不釋放順磁性金屬離子（如釓）而言是 不能令人滿(mǎn)意的。要考慮在內(nèi)的一個(gè)重要因素是以下事實(shí)：雖然具有非常高的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定 性，但是這些絡(luò)合物具有較低的熱力學(xué)常數(shù)。
[0012] 本申請(qǐng)人已經(jīng)不想使用線性螯合配體，因?yàn)檫@些螯合物不足夠穩(wěn)定以保證在GBCA 的壽命期間不存在順磁性金屬離子的釋放。其次，本申請(qǐng)人已經(jīng)驚訝地注意到使用具有與 螯合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)接近的化學(xué)結(jié)構(gòu)的大環(huán)螯合物也不能保證在配制品中不存在順磁性金 屬離子。使用市場(chǎng)上已經(jīng)存在的配制品或現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的教導(dǎo)作為基礎(chǔ)，對(duì)于配制順磁性 金屬螯合物絡(luò)合物，強(qiáng)烈提議本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用這些絡(luò)合物的游離的或與鈣絡(luò)合的 配體。
[0013] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，使用游離的螯合配體或處于金屬或堿土金屬（如鈣） 的絡(luò)合物形式的螯合配體是不希望的，該螯合配體具有比待配制的絡(luò)合物的熱力學(xué)穩(wěn)定性 大的熱力學(xué)穩(wěn)定性，因?yàn)檫@將存在對(duì)于順磁性金屬有利于具有較高的熱力學(xué)常數(shù)的螯合物 的順磁性金屬的交換風(fēng)險(xiǎn)。
[0014] 通過(guò)克服此技術(shù)偏見(jiàn)本申請(qǐng)人已經(jīng)能夠針對(duì)PCTA衍生的順磁性金屬螯合物的耐 受性的技術(shù)問(wèn)題提供解決方案。
[0015] 本申請(qǐng)人已經(jīng)能夠證實(shí)大環(huán)螯合物（并且更具體地是D0TA)就由過(guò)量配體導(dǎo)致的 耐受性而言具有不同于線性螯合物（如DTPA)的行為。然而，由于上文解釋的原因，本領(lǐng)域 技術(shù)人員已經(jīng)被勸阻使用DOTA制備包括PCTA衍生的絡(luò)合物的組合物。
[0016] 的確，本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)向包括PCTA衍生物的順磁性金屬絡(luò)合物的組合物中添 加 DOTA (1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸）鹽能夠保證在配制品中不存在順 磁性金屬的釋放，特別是在可注射溶液中以及在注射后的患者體內(nèi)，同時(shí)在醫(yī)學(xué)成像中保 留作為造影產(chǎn)品的性能水平。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 因此，本發(fā)明的一個(gè)主題涉及一種液體藥物組合物，所述液體藥物組合物包括 PCTA衍生的絡(luò)合物并且還包括1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的鈣絡(luò)合 物（優(yōu)選地是1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的一鈣絡(luò)合物（DOTA-Ca)或 1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的二鈣絡(luò)合物（DOTA-Ca2))，并且游離順磁 性金屬的濃度小于Ippm (m/v)，優(yōu)選小于0. 5ppm (m/v)。
[0018] 在本文的剩余部分，表示具有化學(xué)式（I)的螯合配體與順磁性金屬之間的絡(luò)合 物的一種替代方式稱(chēng)為"PCTA-順磁性金屬"。例如，除非另外指明，否則具有化學(xué)式（I) 的此螯合配體與釓離子之間的絡(luò)合物將由"PCTA-Gd"表示。DOTA與釓之間的絡(luò)合物將由 " DOTA-Gd " 表示。
[0019] 本發(fā)明的另一主題涉及一種用于醫(yī)學(xué)成像的包括所述組合物的造影產(chǎn)品。
[0020] 本發(fā)明的另一主題涉及一種用于制備所述組合物的方法。
[0021] 本發(fā)明還涉及所述組合物或所述造影產(chǎn)品在診斷方法中的用途。
[0022] 因此，本發(fā)明涉及一種液體藥物組合物，其包括具有化學(xué)式（I)的絡(luò)合物：
[0024] 其中R1、私和R 3表示-C00H，
[0025] XjP X 3彼此獨(dú)立地表示L-Y，其中L表示C1-C3亞烷基基團(tuán)，優(yōu)選（CH 2)n (其中η =1至3)，并且Y表示-C0NH2、-C0-NR7Rs或-NR 7-C〇-Rs，其中R7表示H或C fC6烷基基團(tuán)或 C1-C6 (特別是 C2-C4)羥烷基基團(tuán)，有利地是-CH2-CH20H、-CH0H-CH 20H、-CH- (CH2OH) 2、- (CH2) (CHOH) p-CH20H (其中 m=l 至 3、p = l 至 4 并且 m+p = 2 至 5)或-C- (CH2OH) 3 并且 R s 表示 C1-C6烷基或 C fC6 (特別是 C2-C4)羥烷基基團(tuán)，有利地是-CH2-CH20H、-CH0H-CH 20H、-CH- (CH2O H)2、-(CH丄-(CHOH)p-CH2OH(其中 m= 1 至 3、p = 1 至4 并且m+p = 2 至 5)或-C-(CH2OH)3, 條件是至少馬或R 8表示C ^C6羥烷基基團(tuán)；
[0026] D 表示 CH 或 N ;
[0027] E 表示 CH 或 N ;
[0028] F1 表示 CH 或 N ;
[0029] K1S K 12各自獨(dú)立地表示H、- (CH 2)廠CH3或-(CH 2)「0H，其中j = 0至3并且i = 1至3,有利地是H，或者1(3或K 4與K 5或K 6，和/或1(7或K 8與K 9或K i。形成一個(gè)具有3至6 個(gè)碳原子的環(huán)；并且
[0030] M表示順磁性金屬的離子；
[0031] 或其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體（優(yōu)選地選自非對(duì)映異構(gòu)體RRS、RSR和RSS)或 其混合物，
[0032] 所述組合物還包括1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的鈣絡(luò)合物， 優(yōu)選地是1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的一鈣絡(luò)合物（DOTA-Ca)或 1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的二鈣絡(luò)合物（DOTA-Ca2)，并且游離順磁性 金屬的濃度小于Ippm (m/v)，優(yōu)選地是小于0. 5ppm (m/v)。
[0033] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的鈣絡(luò)合物