吡嘧司特鉀溫度敏感性水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥用溫度敏感性水凝膠，具體設(shè)及一種化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] [I比喀司特鐘（英文名：Pemirolastpotassium;化學(xué)名：9-甲基-3-(1H-四 挫-5-基）-4H-化晚并[l，2-a]喀晚-4-酬鐘鹽）是一種肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，能有效地抑 制組胺、白S締等炎癥介質(zhì)的釋放。1977年，化喀司特鐘由美國施貴寶公司作為口服抗哮喘 藥開發(fā)出。1999年，美國FDA批準(zhǔn)化喀司特鐘滴眼液（商品名：Alamast)上市?；λ咎?鐘滴眼液在臨床上廣泛用于過敏性結(jié)膜炎及春季卡他性結(jié)膜炎的治療。
[0003]目前，化喀司特鐘滴眼用制劑均為滴眼液。由于巧眼和眼球運(yùn)動等原因，常規(guī)滴眼 液眼部滯留時間短、生物利用度較低。"溫度敏感性凝膠制劑"是一類W溶液狀態(tài)給藥后，能 在用藥部位隨著溫度的變化立即發(fā)生相變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化為半固體凝膠的制劑。例如，眼用溫 度敏感性凝膠在室溫下為溶液狀態(tài)，W液體形式結(jié)膜囊內(nèi)給藥后，能及時在眼內(nèi)發(fā)生相變， 形成半固體狀凝膠。
[0004] 目前，尚沒有關(guān)于化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個目的是提供一種可廣泛用于治療過敏性結(jié)膜 炎及春季卡他性結(jié)膜炎的眼用制劑化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠；本發(fā)明的另一個目的是 提供上述化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠的制備方法。
[0006] 本發(fā)明化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠，是主要由化喀司特鐘、泊洛沙姆407、泊洛 沙姆188和滲透壓調(diào)節(jié)劑組成的在20-27°C下呈液態(tài)的水溶液，所述各組分濃度為：
[0007] 他瞻司轄鄉(xiāng) 0, 0005-呀.俯目名/取1
[0008] 泊洛沙姆 407 (). 1-0. 5g/ml 貓密淡鑛1搬化胳-.日,化g/助1 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0. 005-0.Ig/ml
[0009] 且3<泊洛沙姆407與泊洛沙姆188的濃度比<3. 7。
[0010] 在所述化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠中，主藥化喀司特鐘的濃度優(yōu)選為 0.0009-0. 002g/ml〇
[0011] 泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作為藥物載體，是所述溫敏凝膠制劑的重要輔料， 影響其相變溫度，進(jìn)而影響化喀司特鐘在用藥環(huán)境中的釋放速度。其中，泊洛沙姆407 的濃度優(yōu)選為0. 15-0. 30g/ml，更優(yōu)選為0. 19-0. 21g/ml;泊洛沙姆188的濃度優(yōu)選為 0. 04-0.lOg/ml，更優(yōu)選為0. 05-0. 07g/ml。且3<泊洛沙姆407與泊洛沙姆188的濃度比 <3. 7,優(yōu)選地，3. 1<泊洛沙姆407與泊洛沙姆188的濃度比<3. 5,更優(yōu)選地，3. 2<泊洛沙姆 407與泊洛沙姆188的濃度比<3. 4。
[0012] 在本發(fā)明中，泊洛沙姆407的濃度與泊洛沙姆188的濃度的比值非常重要，當(dāng)泊洛 沙姆407與泊洛沙姆188的濃度比《3時，所述溫敏凝膠制劑在溫度高于27°C時不產(chǎn)生膠 凝；當(dāng)泊洛沙姆407與泊洛沙姆188的濃度比> 3. 7時，所述溫敏凝膠制劑在室溫下即產(chǎn)生 相變凝固成凝膠，不符合制劑要求。
[0013] 在所述化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠中，滲透壓調(diào)節(jié)劑的加入使所述水凝膠與淚 液具有相同或偏高的滲透壓。過高滲溶液由于吸收水分，使眼組織脫水、干燥而產(chǎn)生不適 的感覺；低滲溶液則能使角膜組織膨脹而引起疼痛。所述滲調(diào)節(jié)劑可選自氯化鋼、葡萄糖、 甘油、聚乙二醇、丙二醇。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度為0. 005-0.Ig/ml，優(yōu)選為0. 01-0. 08g/ ml，更優(yōu)選為 0. 04-0. 06g/ml。
[0014] 本發(fā)明的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠的抑值為6-8。
[0015] 本發(fā)明的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠還可包含其他藥用輔料，如防腐劑、潤濕 劑和/或緩沖劑。運(yùn)些藥用輔料并不對化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠的實(shí)質(zhì)性特征，如相 變溫度，產(chǎn)生影響。所述其他藥用輔料可選自本領(lǐng)域公知的可用于眼用制劑的輔料。例如， 防腐劑可選自季錠鹽類，如苯扎氯錠、苯扎漠錠；陽離子表面活性劑；醇類，如苯甲醇、=氯 叔下醇；醋類，徑苯醋；山梨酸（鐘）等，優(yōu)選季錠鹽類。潤濕劑可選自甘油、乙醇、丙二醇 等；緩沖液可選自憐酸鹽緩沖液、棚酸鹽緩沖液。對運(yùn)些藥用輔料的濃度沒有具體限定，只 要其含量能使其發(fā)揮相應(yīng)的作用即可。
[0016] 在一個具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠還包含防腐 劑，防腐劑的濃度為 0. 0001-0. 〇2ml/ml，更優(yōu)選為 0. 0002-0. 0005ml/ml。
[0017] 在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠包含化喀司 特鐘、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甘露醇和苯扎漠錠，各組分的濃度為
[0018]化喀司特鐘：0. 0009-0. 002g/ml
[0019]甘露醇：0. 01-0. 08g/ml
[0020] 泊洛沙姆 407 :0. 19-0. 21g/ml
[0021] 泊洛沙姆 188 :0. 05-0. 07g/ml
[0022] 苯扎漠錠：0. 0002-0. 0005ml/ml
[0023] 且3. 2<泊洛沙姆407的濃度/泊洛沙姆188的濃度<3. 4。
[0024] 在一個最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠包含 [00巧]化喀司特鐘：0.OOlg/ml
[0026]甘露醇：0. 05g/ml
[0027]泊洛沙姆 407 :0. 20g/ml
[0028]泊洛沙姆 188 :0. 06g/ml
[0029]苯扎漠錠：0.0003ml/ml。
[0030] 本發(fā)明的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠的制備方法，包括W下步驟：
[003。（1)將化喀司特鐘、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和滲透壓調(diào)節(jié)劑加入蒸饋水中，攬 拌，備用；
[0032] (2)將步驟（1)中得到的溶液在4-10°C下溶脹，直至得到澄清透明的溶液。
[003引其中
[0034] 在步驟（1)中，與化喀司特鐘、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和滲透壓調(diào)節(jié)劑一起加 入的還可W有其他藥用輔料，例如防腐劑、潤濕劑和/或緩沖劑。各藥用輔料彼此的加入順 序沒有特殊限定。
[0035] 本發(fā)明化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠可用作眼用制劑。該化喀司特鐘溫度敏感性 水凝膠在室溫下為液體，滴入眼中即形成半固體凝膠狀態(tài)，其粘附于角膜和結(jié)膜囊表面，延 緩藥物釋放，不僅可解決常規(guī)滴眼液眼部滯留時間短、生物利用度不高的問題，也克服了普 通眼用凝膠制劑鋪展性較差、劑量不易控制的問題，同時能夠避免使用乳膏等劑型引起的 眼部刺激性。
【附圖說明】
[0036] 圖1為根據(jù)實(shí)施例4制備的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠的體外釋放度累計(jì)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，應(yīng)理解，下 述實(shí)施例意在說明，不對本發(fā)明構(gòu)成限制。
[0038] 試驗(yàn)所采用的儀器與材料：
[0039]FA2004電子分析天平（上海舜宇恒平儀器公司，200g/0.Img) ;UV-160A型紫外分 光光度計(jì)（日本島津公司）；TS-200B型恒溫?fù)u床（常州諾基儀器有限公司）；
[0040] 化喀司特鐘（魯南貝特制藥有限公司；批號：140101，經(jīng)HPLC檢巧U，純度為 99. 9% );泊洛沙姆407 (德國BASF公司，批號：WPNI56她）；泊洛沙姆188 (德國BASF公司， 批號：WP肥62祀）；其他試劑均為分析純。
[0041] 參考文獻(xiàn)：
[0042] 文獻(xiàn)（張建強(qiáng)，楊放，姚潔，等.乳酸環(huán)丙沙星眼用即型凝膠的研制[J].中國抗生 素雜志，2010, 35 (4) :292-313)報道，每滴溶液型眼用制劑體積平均為40yL結(jié)膜囊內(nèi)淚 液的體積為7yL。溫度敏感性水凝膠滴入到結(jié)膜囊內(nèi)后與淚液的混合過程介于未經(jīng)淚液稀 釋就形成凝膠和先與淚液完全混合后再形成凝膠兩者之間。因此，適宜的溫度敏感性水凝 膠，在室溫下應(yīng)為液體狀態(tài)，與模擬淚液40:7(V/V)完全混合后依然能夠在小于35°C(結(jié)膜 囊內(nèi)溫度）的溫度產(chǎn)生膠凝。W下實(shí)施例中所用的模擬人工淚液的成分：包含2. 18g碳酸 氨鋼、6. 78g氯化鋼、0. 084g二水氯化巧和1. 38g氯化鐘。
[004引注明：
[0044] 所述化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠在〉27°C且<35°C的一個溫度點(diǎn)由液態(tài)變?yōu)榘?固態(tài)，形成凝膠，所述溫度點(diǎn)即為化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠的相變溫度（也稱為膠凝 溫度）。在本發(fā)明中，"相變溫度"是指所述化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠完全膠凝時的環(huán) 境溫度。
[0045] 本發(fā)明通篇所述的"室溫"是指10°C-30°C。
[0046] 本發(fā)明通篇所述的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠各組分的"濃度"是指各組分的 量（針對固態(tài)組分W質(zhì)量計(jì)，單位為g;針對液態(tài)組分W體積計(jì)，單位為ml)與室溫下化喀 司特鐘溫度敏感性水凝膠水溶液的體積（ml)之比。
[0047] 制備實(shí)施例1
[004引精密稱取0.Ig化喀司特鐘原料藥、20g泊洛沙姆407、6g泊洛沙姆188置錐形瓶 中，加5 % (g/ml)甘露醇水溶液至100ml，適當(dāng)攬拌后于4°C下溶脹24小時即得化喀司特鐘 溫度敏感性水凝膠。
[0049] 測定膠凝溫度：稱取按上述方法制得的化喀司特鐘溫度敏感性水凝膠4ml于試管 中，將藥液全部置于水浴水面W下，WrC?min1速度加熱，同時不斷傾斜試管，當(dāng)試管內(nèi)藥 液不再流動時的溫度即為膠凝溫度（也稱為相變溫度）。此實(shí)施例中，制得的化喀司特鐘溫 度敏感性水凝膠自身的膠凝溫度為28°C;當(dāng)與0. 7ml模擬人工淚液混合后按上述方法測得 的膠凝溫度為34°C。
[0050]