對長度依賴性神經(jīng)病的治療的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2006年11月7日，申請?zhí)枮?00680047961. 1，發(fā)明名稱為"對 長度依賴性神經(jīng)病的治療"的中國專利的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及與長度依賴性神經(jīng)病和其他神經(jīng)?。ㄈ缈稍醋蕴悄虿『推渌膊〉?神經(jīng)病）有關(guān)的疼痛的治療。
【背景技術(shù)】
[0003] 疼痛通常由影響軀體感覺系統(tǒng)的疾病產(chǎn)生。一種經(jīng)常設(shè)及的疾病是糖尿病。糖尿 病可不同的方式影響神經(jīng)系統(tǒng)，但是一種典型的病癥為長度依賴性神經(jīng)病。此時較長 的軸突優(yōu)先表現(xiàn)出與傷害感受器的變性和增敏有關(guān)的神經(jīng)病變。典型的特征為灼痛，通常 包括腳部的灼痛（因為通向腳部的軸突代表著人體內(nèi)最長的初級傳入纖維）。該問題可發(fā) 生在疾病的早期或晚期，并且事實上該問題還可發(fā)生在所謂的糖尿病前期（其是一種表示 未嚴(yán)格滿足糖尿病標(biāo)準(zhǔn)的糖代謝素亂的狀態(tài)）。目前認(rèn)識到地是，糖尿病僅僅是長度依賴性 神經(jīng)病的一種病因。伴隨著包括特發(fā)性小纖維神經(jīng)病在內(nèi)的運些疾病的疼痛癥狀幾乎與糖 尿病中所觀察到的疼痛癥狀相同。針對糖尿病本身進行治療的治療方法可有助于減緩神經(jīng) 病的發(fā)展，但是不一定會解決疼痛問題。尚不存在已知的用于特發(fā)性長度依賴性小纖維神 經(jīng)病的治療方法。某些化療藥物會引起伴隨有疼痛的長度依賴性神經(jīng)病。運種疼痛可能限 制給藥劑量，從而影響癌癥治療的充分性。疼痛的全身治療方法包括使用類鴉片藥物、抗驚 厥劑、抗抑郁劑和膜穩(wěn)定劑。所有運些治療方法經(jīng)常是無效的，并且它們的使用通常伴隨著 明顯不利的副作用。可W通過口服途徑或?qū)①N片施加到皮膚上來進行全身治療。利多卡因 貼片可W被施加到皮膚上。由于皮膚發(fā)生麻木情況，因此它們在治療與長度依賴性神經(jīng)病 有關(guān)的疼痛方面的用途受到限制。辣椒素可W被局部施加到皮膚上，但是施用辣椒素會引 起明顯的疼痛，并且辣椒素會破壞傷害感受器的功能。
[0004] W前人們也嘗試了使用可樂定（一種主要用于治療高血壓的有效的a2-腎 上腺素部分激動劑）來治療糖尿病性疼痛性神經(jīng)病（Jarrottetal.，"Clonidine: Understandingitsdisposition,sites,andmechanismofaction"，Clin.Exp.Pharm. Physiol.，14, 471-479 (1987))。作為用于替換實現(xiàn)全身給藥效果的口服給藥的替換方式， 安樂定被局部施加到遠離疼痛區(qū)域的區(qū)域中。例如，在對患有糖尿病性疼痛性神經(jīng)病的患 者進行的安慰劑對照交叉疼痛試驗中，未觀察到接受可樂定全身給藥（使用透皮貼劑的方 式給藥）的患者與接受安慰劑貼劑的患者之間存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異狂eigleret al.pain48 :403-408 (1992))。接下來，在對患有糖尿病性疼痛性神經(jīng)病的類似患者進行 的安慰劑對照疼痛研究中，使用兩階段強化登記設(shè)計法（two-stageenrichedenrollment desi即）來評價由透皮貼劑輸送的可樂定的全身濃度度yas-Smithetal.Pain60: 267-274(1995))。在結(jié)束初期治療過程的41名患者中只有12名患者（29% )被認(rèn)為是 可樂定反應(yīng)者。然后在采用透皮貼劑系統(tǒng)可達到的最高劑量的第二次安慰劑對照研究 中，對運12名可樂定反應(yīng)者再次進行試驗。盡管可樂定相對于安慰劑具有統(tǒng)計學(xué)顯著性 (p<0. 015)，但是可樂定對疼痛的緩解程度往往有限。該研究中并未研究可樂定的作用位 點。原則上，作用位點可能是中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng)。在其他疼痛疾病中，已經(jīng)證實了可樂定 對中樞神經(jīng)的止痛作用。運種治療包括采用被施加到遠離疼痛區(qū)域的區(qū)域中的透皮貼劑來 對可樂定進行全身給藥，從而使得全身血藥濃度大于0.化g/ml。 陽0化]因此本發(fā)明的目的是提供運樣的方法和組合物，該方法和組合物通過將a2-腎 上腺素激動劑局部輸送到疼痛區(qū)域而有效治療或緩解由長度依賴性神經(jīng)病或其他神經(jīng)病 (其可能與糖尿病有關(guān)）引起的疼痛。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供運樣的組合物及其使用方法，該組合物和方法通過將一定濃度的與 a2-腎上腺素受體相互作用的化合物（特別是a2-腎上腺素激動劑，如可樂定）局部輸送 至疼痛區(qū)域中，從而在不產(chǎn)生全身有效濃度的可樂定的情況下來治療由長度依賴性神經(jīng)病 或其他神經(jīng)病引起的疼痛。所述化合物被輸送到患有長度依賴性神經(jīng)病或其他神經(jīng)病的患 者的疼痛區(qū)域中或該區(qū)域附近，其中所述神經(jīng)病導(dǎo)致與疼痛信號初級傳入（感覺）纖維及 其受體發(fā)生病變或受到損害有關(guān)的疼痛，而不是交感神經(jīng)維持性疼痛。例如，在患有糖尿病 性疼痛性神經(jīng)?。ㄆ浒Y狀為腳部灼痛）的患者中，將〇2-激動劑局部施加到位于疼痛區(qū)域 的腳部。優(yōu)選的治療患有糖尿病性神經(jīng)病的患者的化合物為：W軟膏劑、凝膠劑、洗劑或透 皮貼劑的形式施用的可樂定，其中可樂定的劑量足W在疼痛區(qū)域或其緊鄰的區(qū)域產(chǎn)生有效 的劑量，并且優(yōu)選為不會產(chǎn)生具有藥理活性的全身血藥濃度。
【附圖說明】 陽007] 圖1是疼痛評分隨時間（1-9周）的推移而變化的圖，該圖示出W周計的平均NGPS 的減小情況，其中菱形表示0. 1%的可樂定；正方形表示0. 2%的可樂定；圓圈表示安慰劑。
[0008] 圖2是在施用0. 1 %可樂定的條件下，可樂定的平均血漿濃度從首次給藥開始隨 時間天計）的推移而變化的圖，其中治療組A(黑色圓圈）：3. 15g/天（3.Img鹽酸可樂 定），治療組B(空白圓圈）：6. 23g/天化.2mg鹽酸可樂定）。
【具體實施方式】
[0009] I.制劑
[0010] A.a2-腎上腺素激動劑
[0011] 治療或減輕與長度依賴性神經(jīng)病有關(guān)的癥狀（即灼痛）的方法包括局部施用有效 量的a2-腎上腺素激動劑或其組合。a2-腎上腺素激動劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例 女日，參見文南犬ThePharmacologicalBasisofTherapeutics, 8thEdition,Gill,A.G. ,T. W.Rail,A.S.Nies,P.hylor,editors(PergamonPress,Co. ,Inc. ,NY1990)。
[0012] 具有a2-腎上腺素受體激動劑活性的藥劑為由下式I表示的化合物或其可藥用 的鹽，所述的式I為：
[0013]
[0014] 其中A4可選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可w被一個或多個選自下列的 基團所取代：烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基、徑基、烷氧基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、鏈燒酷 基、烷氧基幾基、簇基、氨基、氯基、面素、硫代烷基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基亞橫酷基、 烷基橫酷基、芳基亞橫酷基或芳基橫酷基；其中X選自硫基、亞氨基或亞甲基；其中R7選自 氨、低級烷基或含氧的雜環(huán)；并且其中n為2或3。
[0015] 一類優(yōu)選的式I所示的化合物由W下運些化合物組成，在所述的運些化合物中：A4 為苯基；A4為被取代的苯基，其苯環(huán)的2位和6位可被選自下列的基團獨立地取代：氨、氯、 甲基、乙基或環(huán)烷基，并且其苯環(huán)的3位、4位和5位可被選自下列的基團獨立地取代：氨、 甲基、=氣甲基、氣或氯基；A4為3-嚷吩基，其2位和4位被選自下列的基團獨立地取代： 氨、氯、甲基、乙基或環(huán)烷基；A4為1-糞基、5,6,7,8-四氨糞基-1-基、化咯基、挫基、異鑲： 挫基、嗎I噪-3-基、嗎I挫-3-基、哇嘟基、哇挫嘟基、哇嘟并哨;挫嘟基（quinoxazolin5d)、苯 并嗦挫基和苯并嚷吩-3-基；A4為喀晚-4-基，其3位和5位被選自下列的基團獨立地取 代：氨、氯、甲基、乙基、環(huán)烷基或甲氧基；R7為氨或四氨化喃-2-基；X為硫基或亞氨基；并 且n為2。
[0016] 一類特別優(yōu)選的式I所示的化合物由W下運些化合物組成，在所述的運些化合 物中：A4選自苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二徑基苯基、 3-氣-6-甲基苯基、2-氯-5-二氣甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基嚷吩-3-基、 5,6, 7,8-四氨糞-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基喀晚-4-基；R7為氨或四氨化喃-2-基； X為硫基或亞氨基；并且n為2。
[0017] 一類特別優(yōu)選的式I所示的化合物由甲苯嚷嗦、甲氣壓定、莫索尼晚、曲馬挫嘟、 甲氯壓定、匹克洛尼定、嚷甲壓定和可樂定組成。
[0018] 盡管W上具體參照化合物進行了描述，但是也可W使用活性化合物的對映異構(gòu) 體、立體異構(gòu)體、代謝物、衍生物和鹽。運些化合物的合成方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是 已知的?？伤幱玫柠}的例子包括（但不限于）：堿性殘基（如胺）的無機酸鹽或有機酸鹽； 酸性殘基（如簇酸）的堿金屬鹽或有機鹽。可藥用的鹽包括：由（例如）非毒性的無機酸 或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)