組合物及其在抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松是一種全身性的、代謝性的骨疾病，其特征是骨量減少和丟失，骨脆性和 骨折危險(xiǎn)性增加。隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也隨著迅速增加，已經(jīng)成為危害人 類健康的重要疾病，并給全球帶來了巨大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管國內(nèi)外相關(guān)專家學(xué)者對 此病的防治十分重視，但該病尚缺乏有效的治療藥物。
[0003] 目前臨床上常用的防治骨質(zhì)疏松的藥物包括雌激素替代藥物，雙麟酸鹽類，選擇 性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，維生素D，甲狀旁腺素和人重組甲狀旁腺激素（1-34)等。雙憐酸鹽類 藥物雖然效果不錯，但可導(dǎo)致頌骨壞死、肌肉骨骼痛和腎功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)；激素替 代療法雖然是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要方法，但長期使用有導(dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的 潛在危險(xiǎn)且發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)也增加；而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可W使血栓性事件明顯增 加。其他藥物或價(jià)格昂貴，或遠(yuǎn)期療效不確切，均不夠理想。由于骨質(zhì)疏松是一種慢性病， 需要長期服藥，因此價(jià)格便宜，毒副作用小的中草藥已成為研究治療骨質(zhì)疏松的熱點(diǎn)之一。
[0004] 骨質(zhì)疏松的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中尋 找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重 要價(jià)值。 |；00化]本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2011年發(fā)表（AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii. Tetr址e化onLetters52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗骨質(zhì)疏松活性進(jìn)行了評價(jià)，其具有抗骨質(zhì)疏松活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為60%和40%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明提供組合物的抗骨質(zhì)疏松新用途。
[0010] 本發(fā)明通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合物在制備抗骨質(zhì)疏松藥物中的應(yīng)用。
[0011] 進(jìn)一步，所述的骨質(zhì)疏松是由于雌激素缺乏導(dǎo)致。
[0012] 本發(fā)明通過體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合物有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。組合物能夠抑制 去卵巢引起的骨轉(zhuǎn)化率增強(qiáng)和骨質(zhì)破壞，同時可W提高血巧濃度，有利于骨的沉積。是一種 理想的防治骨質(zhì)疏松的藥物。
[0013] W下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1化合物SalviskinoneA的制備
[0015] 化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照Ayumi化saki等人發(fā)表的文獻(xiàn) (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0016]
[0017] 實(shí)施例2SalviskinoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成 陽0化]將化合物I(312mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0.08旨)，1，2-二漠乙燒化760旨，20.00臟〇1)和6血的50%氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攬拌12h。1化之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機(jī)相 溶液。然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂4次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬 =100:1.5,v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0019] 電NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 6. 63(s, 1H)，6. 3^s, 1H)，5. 81(s, 1H)，4. 51(s，2H)，3. 84 (s,IH), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s,IH), 2. 04 (s,IH) ,1-91 (s,IH), 1. 65 (s,IH), 1. 39 (s, 3H), 1. 08(s，6H)，0. 99(s，6H).
[0020] "cnmr(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforCzz&sBrOs: 419. 1222;found419. 1220.
[0022]
[0023] 實(shí)施例3SalviskinoneA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 將化合物II(210mg，0. 5mmol)溶于20血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (345mg，2. 5mmol)，艦化鐘（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 8h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取3次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗涂合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 0,v/v)，收集棟色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（137. 7mg，67% )。 陽0巧]電NMR巧OOMHz,DMS0-d6) 5 6. 43 化J= 120. 3Hz, 2H)，5. 78(S,1H)，4. 23(S,2H)，3 ,98(s，1H)，3. 06(s，2H)，2. 89(s，4H)，2.ll(s, 1H)，2. 01(s,IH), 1.89(s,IH), 1.64(s,IH), 1 .：M(s, 3H)，1. 14 (s, 6H)，1. 04 (s, 6H)，0. 96 (s, 6H).
[0026] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6) 5 188. 17(s), 183. 78(s), 154. 44(s), 147. 61(s), 140. 2 3(s), 136. 50 (s), 134. 79 (s), 131. 31 (s), 128. 44 (s), 118. 85 (s), 69. 31 (s), 52. 96 (s), 47. 7 5 (s), 45. 55 (s), 37. 58 (s), 33. 65 (s), 26. 22 (s), 25. 20 (s), 24. 72 (s), 23. 55 (s), 23. 24 (s), 22. 70 (s), 12. 35 (s).
[0027]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforCze&sNOs: 412. 2852 ;found: 412. 2855。
[0028]
[0029] 實(shí)施例4SalviskinoneA的0-(嗎嘟基）乙基衍生物（IV)的合成
[0030] 將化合物II(210mg，0. 5mmol)溶于20血乙臘當(dāng)中，向其中加入無