包含磷脂和膽固醇的眼部藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】包含磯脂和膽固醇的眼部藥物遞送系統(tǒng)
[0001] 本申請是2010年1月29日提交的發(fā)明名稱為"包含憐脂和膽固醇的眼部藥物遞 送系統(tǒng)"的中國專利申請201080035729. 2的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請主張2009年8月10日提交的美國專利申請NO. 12/538, 435的優(yōu)先權。該 申請的內(nèi)容W其整體通過援引加入本文。
【背景技術】
[0004] 由于眼睛是血液循環(huán)緩慢的封閉器官，所W大多數(shù)治療劑在全身給藥時不能W有 效量到達眼部。
[0005] 為了解決運一問題，已采用玻璃體內(nèi)注射用于向眼部特別是向眼的后部（例如， 視網(wǎng)膜和脈絡膜）遞送治療劑。由于治療劑通常在眼內(nèi)滯留有限的時間，所W需要重復玻 璃體內(nèi)注射來實現(xiàn)預期療效。然而，使用運一介入性方法進行頻繁給藥是非常不利的。
[0006] 因此需要運樣一種藥物遞送系統(tǒng)，其延長治療劑在眼內(nèi)的滯留時間（lifetime) 從而減少治療中需要的玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明是基于W下出乎預料的發(fā)現(xiàn)：包含憐脂和膽固醇的藥物遞送系統(tǒng)顯著延長 Avastin(貝伐單抗）（對血管內(nèi)皮生長因子具有特異性的抗體）在眼內(nèi)的滯留時間。
[0008] 因此，本發(fā)明的一個方面設及包含治療劑（例如，蛋白質(zhì)、核酸或小分子）和含有 憐脂和膽固醇的遞送載體的藥物遞送系統(tǒng)。在所述遞送載體（例如為凍干形式）中，膽固 醇的摩爾百分數(shù)可為5-40% (例如，10-33%或20-25%)。所述遞送載體和所述治療劑可 為混合的或分開的。
[0009] 在本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中，50-90 %的所述治療劑是非締合形式 (non-associated化rm)的并且所述憐脂和膽固醇一起與所述治療劑的重量比是5-80:1。 在一個實施方案中，所述治療劑是抗血管內(nèi)皮生長因子（VEG巧的抗體，并且60-90%的所 述抗體是非締合形式的并且所述憐脂和膽固醇一起與所述抗體的重量比是5-40:1。在另一 個實施方案中，所述治療劑是抗炎分子（例如皮質(zhì)類固醇）。
[0010] 本文所述遞送載體內(nèi)的憐脂可為兩種憐脂的混合物。例如，所述憐脂可為與聚乙 二醇二硬脂酷憐脂酷乙醇胺（PEG-DSP巧或二油酷憐脂酷甘油值0PG)混合的2-二油酷 基-sn-甘油-3-憐脂酷膽堿值0PC)、1-棟桐酷基-2-油酷基-sn-甘油-3-憐脂酷膽堿 (P0PC)、大豆憐脂酷膽堿（SPC)或蛋黃憐脂酷膽堿巧PC)中的一種。當所述憐脂是D0PC和 D0PG的混合物時，前者的摩爾百分數(shù)可為29. 5-90% (例如，50-80% )并且后者的摩爾百 分數(shù)可為3-37. 5% (例如，3-18. 75%)。在一個實施方案中，所述遞送載體包含摩爾百分 比為 56. 25-72. 5:7. 5-18. 75:20-25 的D0PC、D0PG和膽固醇。
[0011] 本發(fā)明的另一個方面設及向個體的眼部遞送治療劑的方法。該方法包括：（i)提 供上述藥物遞送系統(tǒng)，其可為水性懸浮液的形式，和（ii)通過例如玻璃體內(nèi)注射將其給藥 于有需要的個體的眼部。可通過w下方式制備所述遞送系統(tǒng)：將憐脂、膽固醇和一種或多種 治療劑混合形成混合物；將所述混合物凍干；并且在給藥前將所述混合物懸浮在水溶液中 形成所述水性懸浮液?；蛘咄ㄟ^W下方式制備所述遞送系統(tǒng)：將憐脂和膽固醇混合形成混 合物；將所述混合物凍干；并且在給藥前將所述混合物與一種或多種治療劑一起懸浮在水 溶液中形成所述水性懸浮液。
[0012] 本發(fā)明的范圍還包括上述遞送載體向眼部遞送治療劑的用途和制備用于治療眼 部疾病的藥物的用途。
[0013] 本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)列于下文的說明中。從下文的附圖和幾個實 施方案的詳細描述W及所附權利要求可顯而易見本發(fā)明的其它特征或優(yōu)點。
[0014]附圖簡沐
[0015] 首先描述附圖。
[0016] 圖1是顯示在玻璃體內(nèi)注射后7天、21天、28天、35天、41天和49天時的玻璃體 內(nèi)Avastin濃度的圖。TLC遞送載體指包含比例為67. 5/25/7. 5的D0PC/膽固醇/D0PG的 遞送載體。和"**"分別指檢測1號兔和2號兔的眼睛的時間點。在其它時間點檢測4 號兔的眼睛。
[0017] 圖2是顯示在玻璃體內(nèi)注射后7天、28天、49天、70天、91天和112天時的玻璃體 內(nèi)Avastin濃度的圖。TLC遞送載體指包含比例為67. 5/25/7. 5的D0PC/膽固醇/D0PG的 遞送載體。"**"和"***"分別指檢測2號兔和3號兔的眼睛的時間點。在其它時間點檢測 4號兔的眼睛。
[0018] 圖3是顯示在玻璃體內(nèi)注射后化、W、4d、別、15d和35d時的玻璃體內(nèi)地塞米松憐 酸鋼值S巧濃度的圖。TLC遞送載體指包含比例為67. 5/25/7. 5的D0PC/膽固醇/D0PG的 遞送載體。
[001引發(fā)明詳述
[0020] 本文描述了用于眼部給藥至少一種治療劑的有利的藥物遞送系統(tǒng)，所述治療劑在 遞送后在眼內(nèi)特別是玻璃體內(nèi)表現(xiàn)出延長的滯留時間。
[0021] 遞送載體
[0022] 本文描述的該藥物遞送系統(tǒng)包含含有憐脂和膽固醇的遞送載體。所述憐脂可為同 系化omologouspopulation)的憐脂，優(yōu)選中性憐脂，或者可為不同類型的憐脂的混合物。 用于制備所述遞送載體的憐脂的實例包括但不限于憐脂酷膽堿（PC)、憐脂酷甘油（PG)、 憐脂酷乙醇胺（P巧、憐脂酷絲氨酸（P巧、憐脂酸（PA)、憐脂酷肌醇（PI)、蛋黃憐脂酷膽堿 巧PC)、蛋黃憐脂酷甘油巧PG)、蛋黃憐脂酷乙醇胺巧PE)、蛋黃憐脂酷絲氨酸巧PS)、蛋黃憐 脂酸巧PA)、蛋黃憐脂酷肌醇巧PI)、大豆憐脂酷膽堿（SPC)、大豆憐脂酷甘油（SPG)、大豆憐 脂酷乙醇胺（SP巧、大豆憐脂酷絲氨酸（SPS)、大豆憐脂酸（SPA)、大豆憐脂酷肌醇（SPI)、 二棟桐酷憐脂酷膽堿值PPC)、1，2-二油酷基-sn-甘油-3-憐脂酷膽堿值0PC)、二肉豆違 酷憐脂酷膽堿值MPC)、二棟桐酷憐脂酷甘油值PPG)、二油酷憐脂酷甘油值0PG)、二肉豆違 酷憐脂酷甘油值MPG)、十六烷基憐酸膽堿（肥PC)、氨化大豆憐脂酷膽堿化SPC)、二硬脂酷 憐脂酷膽堿值SPC)、二硬脂酷憐脂酷甘油值SPG)、二油酷憐脂酷乙醇胺值0P巧、棟桐酷硬 脂酷憐脂酷膽堿（PSPC)、棟桐酷硬脂酷憐脂酷甘油（PSPG)、單油酷憐脂酷乙醇胺（MOP巧、 1-棟桐酷基-2-油酷基-sn-甘油-3-憐脂酷膽堿（P0PC)、聚乙二醇二硬醋酷憐脂酷乙醇 胺（PEG-DSP巧、二棟桐酷憐脂酷絲氨酸值PP巧、1，2-二油酷基-sn-甘油-3-憐脂酷絲氨 酸值0P巧、二肉豆違酷憐脂酷絲氨酸值MPS)、二硬脂酷憐脂酷絲氨酸值SP巧、二棟桐酷憐 脂酸值PPA)、1，2-二油酷基-sn-甘油-3-憐脂酸值OPA)、二肉豆違酷憐脂酸值MPA)、二硬 脂酷憐脂酸值SPA)、二棟桐酷憐脂酷肌醇值PPI)、1，2-二油酷基-sn-甘油-3-憐脂酷肌醇 值OPI)、二肉豆違酷憐脂酷肌醇值MPI)、二硬脂酷憐脂酷肌醇值SPI)W及它們的混合物。
[0023]在一個實施方案中，所述遞送載體不含脂肪酸（即具有長的、直鏈的脂族尾部的 簇酸），陽離子脂質(zhì)（即在生理抑下攜帶凈正電荷的脂質(zhì)）；和粘膜附著劑聚合物（例如， Carbopol934P、泊洛沙姆（polyaxomer)、卡波姆和植物凝集素）。
[0024]可通過制藥工業(yè)已知的方法制備所述遞送載體。實例如下。將憐脂、膽固醇和其 它組分（如果存在的話）懸浮在蒸饋水或水溶液中形成懸浮液。然后通過常規(guī)方法例如超 聲、振搖或擠壓將所述懸浮液均質(zhì)化。滅菌后，可在無菌操作下將所述均質(zhì)化的載體懸浮液 置于容器內(nèi)，然后凍干形成粉末。
[00幼治療劑
[0026]可將用于治療眼部疾病的任何治療劑（例如小分子、蛋白質(zhì)、膚或核酸）與上述遞 送載體混合并給藥于個體的眼部。在一個實施方案中，所述治療劑是抗炎藥，例如皮質(zhì)類 固醇化合物。術語"皮質(zhì)類固醇化合物"指天然存在的類固醇激素（包括糖皮質(zhì)激素）和 它們的衍生物，優(yōu)選是水溶性的。皮質(zhì)類固醇的實例包括但不限于可的松、氨化可的松、醋 酸氨化可的松、新戊酸替可的松、氣新諾龍（fluocinolone)、潑尼松龍、甲潑尼龍、潑尼松、 曲安奈德、曲安西龍、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氣輕松（fluocinonide)、氣氨松 (fluocinoloneacetonide)、哈西奈德、倍他米松、倍他米松憐酸鋼、地塞米松、地塞米松憐 酸鋼、氣可龍、氨化可的松-17-下酸醋、氨化可的松-17-戊酸醋、二丙酸阿氯米松、戊酸倍 他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡醋、氯倍他松-17-下酸醋、氯倍他索-17-丙酸醋、己酸氣 可龍、匹伐酸氣可龍W及醋酸氣潑尼定。在另一個實施方案中，所述藥劑是VEGF的括抗劑， 其可為對VEGF具有特異性的抗體、可溶性的VEGF受體、與VEGF結合的核酸或者干擾VEGF 與其關聯(lián)受體之間的相互作用并阻斷VEGF信號轉導途徑的小分子。本文使用的術語"抗 體"指天然存在的免疫球蛋白、其功能片段（例如Fab、Fab'、F(ab)2或F(ab