左西替利嗪和孟魯司特在治療過(guò)敏反應(yīng)中的用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】左西替利睫和孟魯司特在治療過(guò)敏反應(yīng)中的用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本專(zhuān)利申請(qǐng)要求于2013年3月13日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 61/780, 452的 優(yōu)先權(quán)權(quán)益。前述申請(qǐng)出于所有目的通過(guò)引用全部并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 治療過(guò)敏反應(yīng)的基礎(chǔ)是腎上腺素和氧。腎上腺素是選擇的在癥狀開(kāi)始時(shí)立即給予 適當(dāng)劑量的藥物。專(zhuān)家意見(jiàn)的共識(shí)支持按W下重要性順序施加護(hù)理：腎上腺素，患者體位 (平躺并且下肢升高，W保持循環(huán)中的流體，防止空腔靜脈/空屯、室綜合征，維持氣道，和降 低誤吸風(fēng)險(xiǎn)），氧，靜脈內(nèi)輸液（intravenousfluid)，噴霧治療，血管升壓藥，抗組胺藥和皮 質(zhì)類(lèi)固醇。
[0004]目前，尚未報(bào)道建立白=締調(diào)節(jié)劑在過(guò)敏反應(yīng)的治療或其預(yù)防中的有效性的數(shù) 據(jù)。此外，唯一可用的施用途徑是經(jīng)口，因此，運(yùn)類(lèi)藥劑在過(guò)敏反應(yīng)發(fā)作時(shí)的作用可能不是 最佳的。
[0005] 抗組胺藥如苯海拉明（技enadryl懲）通常被認(rèn)為是支持療法，并沒(méi)有取代腎上 腺素。由于可用于控制皮膚和屯、血管表現(xiàn)，抗組胺藥是可在腎上腺素施用后給予的二線(xiàn)藥 物。
[0006] 科學(xué)文獻(xiàn)中的爭(zhēng)論在于用于治療的抗組胺藥加白=締調(diào)節(jié)劑的組合是否通常提 供超過(guò)每種單獨(dú)的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前文獻(xiàn)受限于該分立的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。在一種慢性炎性疾病狀態(tài) (慢性特發(fā)性等麻疹）下，孟魯斯特（montel址ast)并不表現(xiàn)出提供超過(guò)第二代抗組胺藥地 氯雷他定（desloratadine)的優(yōu)點(diǎn)。此外，抑A在2008年四月并沒(méi)有批準(zhǔn)將第二代抗組胺 藥氯雷他定（loratadine)加孟魯斯特的組合用于治療變應(yīng)性鼻炎和哮喘。
[0007] 第一代抗組胺藥的原型苯海拉明由瑞：t科學(xué)家DanielBovet在1937至1944年 之間開(kāi)發(fā)。與直接運(yùn)送到受體的理想分子（< 0.化Ag)相比，苯海拉明具有26化/kg的較 大分布體積W實(shí)現(xiàn)其響應(yīng)并且極具鎮(zhèn)定作用。Cochrane綜述得出結(jié)論，沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn) 證明H-1括抗劑在治療過(guò)敏反應(yīng)中的用途。此外，第一代抗組胺藥（FGAH)由于引起鎮(zhèn)定W 及認(rèn)知和精神損傷而聲名狼藉；運(yùn)些副作用可造成更少的意識(shí)到過(guò)敏反應(yīng)癥狀。
[0008] 另一些公開(kāi)的文獻(xiàn)與世界變態(tài)反應(yīng)協(xié)會(huì)一致認(rèn)為，盡管作為化括抗劑的第一代 和第二代抗組胺藥二者都可用于控制過(guò)敏反應(yīng)的皮膚表現(xiàn)，但是沒(méi)有表明抗組胺藥在過(guò)敏 反應(yīng)中的有效性的直接結(jié)果數(shù)據(jù)。此外，與H1抗組胺藥相比，多得多的臨床證據(jù)支持使用 腎上腺素治療過(guò)敏反應(yīng)。并且盡管H-1抗組胺藥可用于緩解痊癢和等麻疹，但是其并不緩 解喘鳴、呼吸短促、哮鳴、消化道癥狀或休克。
[0009] 已經(jīng)嘗試使用IV孟魯司特（7和14mg)作為急救室情況下用于治療哮喘的療法， 運(yùn)些研究表明在施用10分鐘內(nèi)，與安慰劑相比，F(xiàn)EVU1秒鐘用力呼氣量）的改變顯著增加。 但是，尚未另外探索將組合的孟魯司特和左西替利嗦用于急診護(hù)理的概念。
[0010] 概述
[0011] 公開(kāi)了治療有需要之患者的過(guò)敏反應(yīng)的方法。所述方法包括向患者施用有效量的 左西替利嗦和孟魯司特的組合。
[0012] 在另一個(gè)變化中，公開(kāi)了治療有需要之患者的過(guò)敏反應(yīng)的癥狀的方法。所述方法 包括向患者施用有效量的左西替利嗦和孟魯司特的組合。
[0013] 在另一個(gè)變化中，公開(kāi)了減少有需要之患者的過(guò)敏反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間的方法。所述 方法包括向患者施用有效量的左西替利嗦和孟魯司特的組合。
[0014] 對(duì)于任何所公開(kāi)方法，左西替利嗦和孟魯司特的組合可W在癥狀開(kāi)始時(shí)施用。
[0015]對(duì)于任何所公開(kāi)方法，左西替利嗦和孟魯司特的組合可依次方式施用。
[0016]對(duì)于任何所公開(kāi)方法，左西替利嗦和孟魯司特的組合可基本同時(shí)的方式施 用。
[0017] 在所公開(kāi)方法的一些實(shí)施方案中，可施用另外的活性劑。另外的活性劑可W是組 胺肥受體括抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組胺肥括抗劑是雷尼替下。在一些實(shí)施方案中，組 胺肥括抗劑是西咪替下。
[0018] 在所公開(kāi)方法的一些實(shí)施方案中，另外的活性劑可W是P-2激動(dòng)劑。在一些實(shí)施 方案中，另外的活性劑可W是糖皮質(zhì)激素。在一些實(shí)施方案中，另外的活性劑可W是H1抗 組胺藥。在一個(gè)變化中，另外的活性劑可W是氧。在另一個(gè)變化中，另外的活性劑可W是鹽 水。
[0019] 在所公開(kāi)方法的一些實(shí)施方案中，可W施用血管活性劑。血管活性劑可W是腎上 腺素。在一些實(shí)施方案中，血管活性劑是多己胺。
[0020] 在所公開(kāi)方法的一些實(shí)施方案中，所述組合可W通過(guò)W下一種或更多種途徑來(lái)向 患者施用：經(jīng)腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、吸入、肌內(nèi)、皮下和經(jīng)口。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，可通過(guò)相同的途徑施用左西替利嗦和孟魯司特。
[0022] -個(gè)實(shí)施方案設(shè)及用于治療過(guò)敏反應(yīng)的方法、制劑和藥盒。
[0023] 方法和制劑包括但不限于用于向有需要的患者遞送有效濃度的左西替利嗦和孟 魯司特的方法和制劑。所述方法和制劑可包含常規(guī)和/或改變釋放的要素，W向患者提供 藥物遞送。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，可W作為應(yīng)急藥物施用作為單一制劑或分開(kāi)的制劑的左西替 利嗦和孟魯司特的組合。例如，在一些實(shí)施方案中，可W在癥狀開(kāi)始時(shí)立即施用作為單一制 劑或分開(kāi)的制劑的左西替利嗦和孟魯司特的組合。在一些實(shí)施方案中，可W在基本上緊鄰 癥狀開(kāi)始時(shí)施用作為單一制劑或分開(kāi)的制劑的左西替利嗦和孟魯司特的組合。
[00巧]在一些實(shí)施方案中，治療方法、制劑和藥盒可包括例如用于每日施用的雙層片劑， 所述雙層片劑在分開(kāi)的層中包含左西替利嗦和孟魯司特，W例如預(yù)防復(fù)發(fā)或治療持續(xù)性癥 狀，例如雙相性或持久性（難治性）反應(yīng)?；蛘?，每一種藥物可W分開(kāi)施用（每天晚上1片 左西替利嗦和1片孟魯司特）。在一些實(shí)施方案中，作為單一制劑或分開(kāi)的制劑的左西替利 嗦和孟魯司特的組合可持續(xù)施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天^治療過(guò)敏 反應(yīng)及定義內(nèi)的相關(guān)病癥。雙層片劑或分開(kāi)的片劑可包裝在提供7至15天療程的泡罩包 裝化listerpack)中，具有包括適應(yīng)癥、施用說(shuō)明和注意事項(xiàng)的說(shuō)明書(shū)。雙層片劑或分開(kāi) 的片劑可包裝在提供至多30天療程的泡罩包裝中，說(shuō)明書(shū)包括適應(yīng)癥、施用說(shuō)明和注意事 項(xiàng)。
【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1示出了提出的利用類(lèi)固醇模式通路的左西替利嗦和孟魯司特的抗炎作用機(jī) 理的圖。皮質(zhì)類(lèi)固醇關(guān)閉了活化的編碼促炎蛋白之基因的轉(zhuǎn)錄，其阻斷或降低晚期變態(tài)響 應(yīng)。
[0027] 發(fā)明詳述
[0028] 本實(shí)施方案設(shè)及作為治療急性變態(tài)反應(yīng)（如過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)反應(yīng)）之藥物 的左西替利嗦和孟魯司特的組合。施用組合的左西替利嗦和孟魯司特在治療此類(lèi)急性變態(tài) 反應(yīng)的方面表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)和出乎意料的優(yōu)點(diǎn)。此外，左西替利嗦和孟魯司特的組合可結(jié) 合許多現(xiàn)有治療方案安全地使用。
[0029] 左西替利嗦是抗組胺藥，孟魯司特是白S締受體括抗劑。如本文所述，左西替利 嗦和孟魯司特的協(xié)同作用縮短了疾病過(guò)程的進(jìn)程，因此降低了發(fā)病率和死亡率。運(yùn)種組合 療法還可通過(guò)改善癥狀/副作用/疾病過(guò)程本身來(lái)提高生命質(zhì)量，并且可減少健康護(hù)理費(fèi) 用?？稍谑褂米笪魈胬潞兔萧斔咎氐慕M合治療非I姐介導(dǎo)的炎癥W及非I姐介導(dǎo)之炎癥 和I姐介導(dǎo)之炎癥的組合中觀察到運(yùn)種協(xié)同作用。不希望受到具體理論的約束，非I姐介 導(dǎo)的應(yīng)答可能至少部分地設(shè)及W下事實(shí)，左西替利嗦和孟魯司特二者均影響嗜酸性粒細(xì)胞 的遷移，運(yùn)是一種被認(rèn)為是炎癥標(biāo)志的白細(xì)胞。
[0030] 左西替利嗦是一種強(qiáng)效的化抗組胺藥，其主要通過(guò)下調(diào)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì) 胞表面上的HI受體W阻斷I姐介導(dǎo)的組胺的釋放來(lái)起作用，組胺的釋放造成變應(yīng)性鼻炎 的主要癥狀：打噴曖、鼻漏、鼻塞（nasalcongestion)、聘發(fā)癢（itchypalate)W及紅癢 (itchyred)和眼睛流淚（wateryeye)。左西替利嗦提供短的達(dá)到峰值血漿水平的時(shí)間， 0. 9小時(shí)；短的達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的時(shí)間，40小時(shí)；低分布體積，0.化/kg;和在酸性抑（許多急 性炎性疾病狀態(tài)與酸性低生理抑相關(guān)）下，提高的受體親和力，為第一代美化拉敏的5倍。 左西替利嗦具有約75%的24小時(shí)受體占據(jù)率，運(yùn)是市售抗組胺藥中最高的。第二代抗組胺 藥的受體占據(jù)率表現(xiàn)為在皮膚疹塊和紅斑研究中與藥效活性相關(guān)聯(lián)，并且在變應(yīng)原激發(fā)室 研究中具有效力。美國(guó)批準(zhǔn)左西替利嗦在小至6個(gè)月齡中治療常年性變應(yīng)性鼻炎和慢性特 發(fā)性等麻疹。
[0031] 通過(guò)組胺誘導(dǎo)的疹塊和紅斑數(shù)據(jù)，已經(jīng)客觀地將左西替利嗦確定為5種當(dāng)代抗組 胺藥中最強(qiáng)效的。例如，每天5mg的左西替利嗦比每天180mg的美國(guó)常規(guī)處方劑量的非索 那定更有效。在歐洲，成人劑量為每天120mg。與非索那定相比，左西替利嗦具有更低分布 體積，發(fā)炎狀態(tài)（低pH)下的更大的組胺受體親和力，W及生理劑量下更大的24小時(shí)受體 占據(jù)率。
[0032] 表I中示出了相應(yīng)數(shù)值。
[0033] 表I
[0034] 非索那定和左西替利嗦的比較
[0035]

[0036] 在體外，左西替利嗦使人鼻病毒滴度減少log-2。不受具體理論的約束，提出的細(xì) 胞作用機(jī)理是降低細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物NF-KB(核因子KB)的激活，運(yùn)繼而導(dǎo)致I-CAM-1減 少?？缒さ鞍譏-CAM-1被認(rèn)為是人鼻病毒進(jìn)入細(xì)胞的入口。鼻病毒可發(fā)現(xiàn)于約50 %的急性 哮喘病例中，并且造成"普通感冒"中30-50%的病例。已經(jīng)獨(dú)立地確定，病毒滴度1個(gè)log 的減少與癥狀改善相關(guān)。此外，已經(jīng)表明左西替利嗦降低嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，并且減少炎 性介體IL-4、IL-6和IL-8。信號(hào)傳導(dǎo)蛋白IL-6部分地調(diào)節(jié)：發(fā)燒，身體對(duì)創(chuàng)傷的響應(yīng)，W 及變態(tài)反應(yīng)的急性（立即）期。
[0037] 白=締受體括抗劑孟魯司特通過(guò)高親和力且選擇性地結(jié)合切sLTl受體W抑制白 S締LTD4的生理作用而起作用。白S締是脂肪信號(hào)傳導(dǎo)分子，其影響包括氣道水腫、平滑 肌收縮和與炎性過(guò)程相關(guān)的改變的細(xì)胞活動(dòng)。白=締的過(guò)量產(chǎn)生是哮喘和變應(yīng)性鼻炎中炎 癥的主要原因。半脫氨酷白S締化TC4、LTD4、LDE4)是花生四締酸代謝的產(chǎn)物。運(yùn)些白S 締由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的多種細(xì)胞釋放。白=締與人氣道中的受體結(jié)合并結(jié)合 在其他促炎細(xì)胞（包括酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）上。已經(jīng)將半脫氨酷白=締與哮喘 和變應(yīng)性鼻炎的病理生理學(xué)聯(lián)系了起來(lái)。
[0038] 在收縮氣道平滑肌中，白=締〇4是最強(qiáng)效的半脫氨酷白=締。白=締受體（如 切sLTi)被發(fā)現(xiàn)遍布于身體的呼吸樹(shù)細(xì)胞（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨隧細(xì)胞）和其他 促炎細(xì)胞上，特別是嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞。白=締還有促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、樹(shù)突 細(xì)胞和T細(xì)胞之募集的功能。一些權(quán)威人±將嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)當(dāng)作炎癥標(biāo)志。
[0039]FDA批準(zhǔn)在美國(guó)將孟魯司特用于治療常年性變應(yīng)性鼻炎、哮喘、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎 和鍛煉誘發(fā)的支氣管疫李。已經(jīng)表明孟魯司特對(duì)于改善哮喘控制或?qū)嶒?yàn)性鼻病毒感染引起 的感冒癥狀評(píng)分無(wú)效。參見(jiàn)KloepferKM等，Effectsofmontelukastinpatientswith asthmaafterexperimentalinoculationwithhumanrhinovirus16.AnnalsAllergy AsthmaImmunology. 2011;106:252-257。與