用于遞送活性劑的微結構陣列的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/800,543的權益，該申請 通過引用全文納入本文。
技術領域
[0003] 本發(fā)明通常設及用于使用微結構的陣列透皮給予治療劑的遞送系統(tǒng)、組合物和方 法，W及其相關特征。
【背景技術】
[0004] 20世紀70年代提出使用微針陣列作為通過皮膚進行給藥的方法。微針或微結構 陣列可在常規(guī)透皮給藥不適用的情況下促進藥物通過或進入人皮膚和其他生物膜。微結構 陣列還可用于對生物膜附近發(fā)現(xiàn)的樣品流體（如組織間液）進行取樣，隨后測試其中是否 存在生物標記物。
[0005] 近年來，W使其廣泛應用在財務上可行的方式制造微結構陣列。美國專利號 6, 451，240公開了制造微針陣列的示意性方法。如果運些陣列足夠便宜，它們可W-次性裝 置的方式提供。對于重復使用的裝置而言，一次性裝置是優(yōu)選的，因為先前使用不會損害裝 置完整性，并無需在每次使用之后對裝置進行滅菌并將裝置維持在受控的儲存條件下。此 夕F，微結構陣列優(yōu)選應用于發(fā)展中國家，因為無需針和冷藏。
[0006] 雖然最初的許多工作使用娃或金屬制造微針陣列，但與基于娃或金屬的陣列相 比，聚合物陣列具有顯著優(yōu)勢。制造聚合物微針陣列的方法描述于美國專利號6, 451，240， 同時還描述了主要使用生物可降解聚合物制備的陣列。參見例如，美國專利號6, 945, 952 和美國公開專利申請?zhí)?002/0082543和2005/0197308。由聚乙醇酸（PGA)制備的說明性 微針陣列的制造的詳細描述參見Jung-HwanPark等，"Biodegrad油Iepolymermicroneed les:F油rication,mechanics,andtransdermal化Ugdelivery(生物可降解聚合物微針： 制造、結構和透皮藥物遞送）"J.ofControlledRelease, 104:51-66(2005)。描述了通過 微針陣列的疫苗遞送，例如參見美國專利公開號2009/0155330,其通過引用納入本文。其中 還描述了溶解型微突起陣列。
[0007] 微針輔助的治療劑透皮遞送是相當近期的技術發(fā)展。目前需要改進的制劑和微突 起陣列W經由皮膚有效地遞送活性劑、小分子藥物和較大分子（如蛋白和膚），同時在制造 和儲存后和給藥期間提供良好的制劑穩(wěn)定性（包括維持活性劑效力），從而方便地遞送治 療和/或免疫有效量的活性劑而不具有傳統(tǒng)基于液體、基于針的方法的相關不適、不便或 化學不穩(wěn)定性。

【發(fā)明內容】

[000引下文描述和說明的W下方面和實施方式是示例性和說明性的，不旨在限制范圍。
[0009] 在第一方面中，本發(fā)明提供了一種包含大致平的基底和多個微結構的微結構陣 列，該陣列包含至少一種活性劑。
[0010] 更具體地，提供了一種包含大致平的基底和多個溶解型微結構的微結構陣列，各 微結構具有與基底連接的連接點和穿透對象皮膚的末梢尖端，其中，（i)多個微結構包含生 物相容性和水溶性基質中的活性劑，該生物相容性和水溶性基質包含多糖聚合物和糖醇， 且（ii)該基底包含生物相容性、非水溶性聚合物基質，該微結構（或至少其部分）在穿透 對象皮膚后經歷溶解W遞送活性劑。
[0011] 在該微結構陣列的一個實施方式中，該多糖是葡聚糖或化學改性的葡聚糖。
[0012] 在另一個實施方式中，該多糖是a-葡聚糖或化學改性的a-葡聚糖。
[0013] 在另一個更具體的實施方式中，該多糖是右旋糖酢或化學改性的淀粉，如簇甲基 (CM)淀粉或徑烷基淀粉。示例性徑烷基淀粉包括徑乙基淀粉（肥巧或徑丙基淀粉（HP巧。 在另一個實施方式中，該化學改性的淀粉的取代度是約0. 80至0. 40。
[0014] 在設及糖醇的一個實施方式中，該糖醇選自甘油、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳 糖醇、乳糖醇、赤薛糖醇、甘油和麥芽糖醇。在另一個實施方式中，該糖醇是山梨糖醇。
[0015] 在微結構陣列的一個具體和優(yōu)選的實施方式中，該多糖是右旋糖酢且該糖醇是山 梨糖醇。
[0016] 在微結構陣列的另一個具體和優(yōu)選的實施方式中，該多糖是徑乙基淀粉且該糖醇 是山梨糖醇。
[0017] 在另一個實施方式中，該生物相容性和水溶性基質還包含一種或多種賦形劑或佐 劑。在一個相關實施方式中，該一種或多種賦形劑是表面活性劑。
[0018] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供的微結構陣列的特征是包含活性劑的生物相容 性和水溶性基質，當其W約0. 1重量％至約7重量％范圍的活性劑濃度溶于水性緩沖液時， 其特征還包括該活性劑在5°C穩(wěn)定性保持至少7天。目P，該液體制劑在干燥后形成包含活性 劑的生物相容性和水溶性基質，相對于上文所示活性劑表現(xiàn)出溶液相穩(wěn)定性。
[0019] 在該固體微結構陣列的更具體的實施方式中，多個微結構包含約1-15重量％(固 體）活性劑，約40-75重量％(固體）多糖和約25-40重量％(固體）糖醇。
[0020] 在第二方面中，本發(fā)明提供了一種適用于形成多個溶解型微結構的液體制劑，該 液體制劑包含于緩沖液中的活性劑、多糖和糖醇。在設及前文的一個具體的實施方式中，該 液體制劑包含約3-20重量％多糖、約1-15重量％糖醇和約0. 05-5重量％活性劑。
[0021] 在與第二方面相關的一個或多個實施方式中（即該液體制劑在干燥后形成生物 相容性、水溶性、包含活性劑的基質），多糖、糖醇和其他任選的賦形劑如與第一方面相關的 實施方式中所述。
[0022] 在另一個和第=方面中，提供了干燥形式的上文所述液體制劑。
[0023] 在第四方面中，提供了一種制備微結構陣列的方法。該方法包括W下步驟：（i)提 供包含于緩沖液中活性劑、多糖和糖醇的液體制劑，該液體制劑包含約3-20重量％多糖、 約1-15重量％糖醇和約0. 05-5重量％活性劑；（ii)將來自（i)的液體制劑分散在具有微 結構空腔的陣列的模具上并填充運些微結構空腔W形成充滿制劑的模具；（iii)干燥該充 滿制劑的模具；（iv)將背襯層置于來自（iii)的干燥模具上，使得該背襯層形成具有與各 微結構空腔連接的連接點的基底W提供模塑的微結構陣列；W及（V)將來自（iv)的微結構 陣列移出模具。
[0024] 在上文相關的一個實施方式中，該方法還包括將背襯層固定至背襯基材。示例性 背襯基材包括例如聚碳酸醋薄膜中的紫外固化的粘合劑和可呼吸非織造壓敏粘合劑。
[0025] 在與該方法相關的其他實施方式中，分散步驟后，從模具表面除去過量的液體制 劑。
[0026] 在第五方面中，提供了一種向哺乳動物對象透皮給予活性劑的方法，包括將具有 本文所示特征的微結構陣列插入對象的皮膚中。
[0027] 在與給藥方法相關的一個實施方式中，該微結構陣列包含大致平的基底和多個溶 解型微結構，各微結構具有與基底連接的連接點和穿透對象皮膚的末梢尖端。多個微結構 包含生物相容性和水溶性基質中的活性劑，該生物相容性和水溶性基質包含多糖聚合物和 糖醇，且該基底包含生物相容性非水溶性聚合物基質，運些微結構在穿透對象皮膚后經溶 解W遞送活性劑。
[0028] 從W下說明書、附圖、實施例和權利要求中，本發(fā)明的微結構、陣列、方法等的其他 實施方式顯而易見。應從前述和后文的說明書中理解，本文所述各特征和兩種或多種運類 特征的各組合都包括在本發(fā)明的范圍內，前提是運類組合中包含的特征不會相互矛盾。此 夕F，任何特征或特征組合可W特定地排除在本發(fā)明的任何實施方式外。
[0029] 本發(fā)明的其他方面和優(yōu)勢列于W下說明書和權利要求中，特別是與所附實施例和 附圖一起考慮時。
【附圖說明】
[0030] 圖1是應用于皮膚之前（左側）和之后（右側）的本發(fā)明所述示例性微結構陣列 的示意圖。運些微結構能夠穿透皮膚的角質層屏障W促進治療劑（如活性劑）的遞送。所 示微結構陣列由生物可降解尖端或微結構部分（顯示為裝載藥物的尖端）和背襯（本文中 也稱為基底）層組成。運些微結構的末梢部分含有水溶性和生物相容性基質中干燥的活性 劑。連接和支持尖端部分的背襯層通常由非水溶性和生物相容性基質組成。在插入皮膚時， 裝載有活性劑的尖端溶解并將活性劑釋放至皮膚中。
[00引]發(fā)明詳述
[0032] 下文將更全面地描述微結構陣列、活性劑制劑和相關方法的多個方面。然而，運類 方面可W按多種不同的形式實施，不應當理解為限于本文提出的實施方式；而是，提供運些 實施方式使掲示的內容能夠透徹而完整，且能夠向本領域技術人員完全地展示其范圍。
[0033] 除非另有說明，本發(fā)明的實施將采用化學、生物化學和藥理學的常規(guī)方法，運些 方法在本領域技術范圍內。運些技術在文獻中已有充分描述。參見例如A.LLehninger, Biochemistry(《生物化學》）（沃斯出版公司（Wo;rthPublishers,Inc.)，最新版本）； Morrison和Boyd,OrganicQiemistry(《有機化學》）（Allyn和Bacon公司（Allynand Bacon,Inc.)，最新版本）；J.Ma;rch，AdvancedOrganicQiemistry(《高等有機化學》）（MH公 司（McGrawHill),最新版本）；Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(《雷 明頓：藥物科學和實踐》），A.Gennaro編，第 20 版；Goo血an&GilmanThePharmacological BasisofHierapeutics^Goodman和Gilman治療的藥理學基礎》），J.GriffithHardman， L.L.Limbird，A.Gilman，第 10 版。
[0034] 當提供一個數(shù)值范圍時，應理解在本發(fā)明的范圍內包括該范圍上下限之間的每一 個中間值，W及在該提到的范圍內的任何其它所提到的或中間的數(shù)值。例如，如果說明Iym至8Jim的范圍，其旨在表明也公開了 2Jim、3Jim、4Jim、5Jim、6Jim和7Jim,W及大于或等于 Iym的值的范圍和小于或等于8ym的值的范圍。
[0035] 定女
[0036] 本說明書使用的單數(shù)形式"一個"、"一種"和"該"包括復數(shù)的指代物，除非上下文 中另有明確的說明。因此，例如，"聚合物"包括單種聚合物W及兩種或多種相同或不同的聚 合物，"賦形劑"包括單種賦形劑W及兩種或多種相同或不同的賦形劑，等。
[0037] 在說明和要求保護本發(fā)明的過程中，將依據(jù)W下定義使用W下術語。
[0038] "生物可降解"指酶促、非酶促或W上述兩種方式降解W生成生物相容和/或毒理 學上安全的副產物的天然或合成的材料，所述副產物可通過正常代謝途徑除去。
[0039] 本文使用的"疏水性聚合物"指在水性溶劑中不溶或溶解性差的聚合物。本文使 用的"親水性聚合物"指在水性溶劑中可溶或基本可溶的聚合物。
[0040] 術語"微凸起"、"微突起"、"微結構"或"微針"在本文中互換使用，指施用于穿透 或透過角質層或其他生物膜的至少部分的元件。例如，除本發(fā)明所述的那些外，說明性微結 構還可包括美國專利號6, 219, 574所述的微刀片、美國專利號6, 652, 478所述的有刃微針， 和美國專利公開號U.S. 2008/0269685和U.S. 2009/0155330所述的微凸起。
[0041] "任選的"或"任選地"表示隨后描述的情形可能發(fā)生或可能不發(fā)生，而且該描述包 括情形發(fā)生的實例和情形不發(fā)生的實例。
[0042] "基本"或"大致"表示接近全部或完全，例如給定量的90%或更高。
[0043] "透皮"指遞送試劑使之進入皮膚中和/或通過皮膚W用于局部和/或全身性治 療。相同的發(fā)明原理適用于通過其他生物膜（例如覆蓋口腔內部、胃腸道、血凝障礙或其他 身體組織或器官的那些膜或在手術期間或者諸如腹腔鏡或內窺鏡的過程期間暴露或可接 觸的生物膜）。
[0044] "水溶性"的材料可定義為在水性溶劑中可溶或基本可溶，使得該材料溶解至皮膚 或本質上基本是水性的其他膜之中、之內或之下。
[0045] 避述
[0046] 本發(fā)明至少部分設及各組分的優(yōu)選組合的發(fā)現(xiàn)，其用于制備包含活性劑的生物相 容性