基醋，會(huì)提高口服生物利用度值eLambed等人（1994)J.Med.化em. 37:498)。還已 經(jīng)描述了含有在憐酸醋的鄰位的簇酸醋的苯基醋煙iamnei和Torrence, (1996)J.Med. 化em. 39:4109-4115)。據(jù)報(bào)道，芐基醋會(huì)產(chǎn)生母體麟酸。在某些情況下，在鄰位或?qū)ξ坏娜?代基可W加速水解。具有酷化的苯酪或烷基化的苯酪的芐基類似物可W通過酶（例如醋 酶、氧化酶等）的作用而產(chǎn)生酪類化合物，其又經(jīng)歷在節(jié)型C-O鍵處的裂解W產(chǎn)生憐酸和釀 甲基化物（methide)中間體。運(yùn)類前藥的例子描述在：Mitchell等人（1992)J.Qiem.Soc. PerkinTrans. 12345 ;Brook等人，WO91/19721。還描述了含有與節(jié)型亞甲基相連的簇酸 醋基團(tuán)的其它節(jié)型前藥（Glazier等人，WO91/19721)。據(jù)報(bào)道，含硫的前藥可用于麟酸醋 藥物的細(xì)胞內(nèi)遞送。運(yùn)些前醋含有乙硫基，其中硫醇基被酷基醋化或與另一個(gè)硫醇基結(jié)合 W形成二硫化物。將二硫化物脫脂或還原會(huì)產(chǎn)生游離的含硫中間體，其隨后分解成憐酸和 環(huán)硫化物（Puech等人（1993)AntiviralRes. ,22:155-174!Benzaria等人（1996)J.Med. 化em. 39:4958)。環(huán)狀麟酸醋還已經(jīng)被描述為含憐化合物的前藥。 W44] 根據(jù)本發(fā)明的前藥醋獨(dú)立地選自W下組：（1)替諾福韋的單-、二-和S-憐酸醋 或在施用給人受試者W后能夠提供（直接地或間接地）所述的單-、二-或=-憐酸醋的 任何其它化合物；（2)簇酸醋；（3)橫酸醋，例如烷基-或芳烷基橫酷基（例如，甲橫酷基）； (4)氨基酸醋（例如，丙胺酸、k鄉(xiāng)氨酷基或k異亮氨酷基）；（5)麟酸醋；和（6)麟酸酷胺 化物（phosphonamidate)醋。醋組（1)-(6)可W被W下取代：直鏈或支鏈C1-C18烷基（例 如，甲基、正丙基、叔下基或正下基）；C3-C12環(huán)烷基；烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基）；芳 基烷基（例如，芐基）；芳氧基烷基（例如，苯氧基甲基）；巧-C20芳基（例如，任選地被例 如面素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基）；或氨基。存在于運(yùn)類醋中的一種示例性 芳基部分包含苯基或取代的苯基。許多憐酸醋前藥部分被描述在：美國(guó)專利號(hào)6, 312, 662 ; Jones等人（199f5)AntiviralResea;rch27:1-47;Kucera等人（1990)AIDSRes.Hum.Retro Viruses6:491-501;Piantadosi等人（1991)J.Med.化em.34:1408-14;Hosteller等 人（1992)Antimicrob.AgentsQiemother. 36:2025-29;Hostetler等人（1990)J.Biol. Chem. 265:611127 ;和Siddiqui等人（1999)J.Med.Chem. 42:4122-28。
[0045] 藥學(xué)上可接受的前藥表示運(yùn)樣的化合物：其通過酶作用或通過一般酸或堿溶劑分 解在宿主中被代謝（例如水解或氧化）W形成活性成分。本發(fā)明的組合中的活性成分的前 藥的典型例子具有在所述活性化合物的官能部分上的生物學(xué)不穩(wěn)定的保護(hù)基。前藥包括 可被氧化、還原、胺化、脫酷氨化（deaminated)、醋化、脫醋化、烷基化、脫烷基化、酷化、脫酷 化、憐酸化、脫憐酸化的化合物，或者參與在前藥上形成或斷開化學(xué)鍵的其它官能團(tuán)變化或 轉(zhuǎn)化。
[0046] 對(duì)任意上述化合物的任何提及也包括對(duì)其生理上可接受的鹽的提及。替諾福韋 及其生理上可接受的衍生物的生理上可接受的鹽的例子包括從適當(dāng)堿諸如堿金屬（例如 鋼）、堿±金屬（例如儀）、錠和NX/(其中X是C1-C4烷基）衍生出的鹽。氨原子或氨基的 生理上可接受的鹽包括有機(jī)簇酸（諸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二 酸、蘋果酸、徑乙橫酸、乳糖酸和班巧酸）的鹽；有機(jī)橫酸（諸如甲橫酸、乙橫酸、苯橫酸和對(duì) 甲苯橫酸）的鹽；和無機(jī)酸（諸如鹽酸、硫酸、憐酸和氨基橫酸）的鹽。徑基的化合物的生 理上可接受的鹽包括與合適的陽(yáng)離子諸如化可日NX/(其中X獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基） 組合的所述化合物的陰離子。
[0047] 對(duì)于治療用途，本文中公開的組合物的活性成分的鹽將是生理上可接受的，即它 們將是從生理上可接受的酸或堿衍生出的鹽。但是，非生理上可接受的酸或堿的鹽也可W 使用，例如，用于制備或純化生理上可接受的化合物。所有鹽（不論是否從生理上可接受的 酸或堿衍生出）都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0048] 3.制劑
[0049] 本文中公開的制劑包括適合用于鼻、口服、直腸、透皮和陰道施用的那些（參見， 例如，美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)12/893, 516,其通過引用并入本文）。在某些實(shí)施方案中，所述制劑 適合用于直腸施用。在特定實(shí)施方案中，所述制劑包含小于5%甘油（w/w)。在更具體的實(shí) 施方案中，所述制劑包含小于1%甘油（w/w)。在更具體的實(shí)施方案中，所述制劑包含小于 1 %甘油（w/w)，并緩沖至使得所述制劑防止直腸或陰道的粘膜層的刺激的抑。例如，直腸 的pH可W在5. 5-7. 0的范圍內(nèi)。因而，本文中公開的制劑可W具有在5. 5-7. 0的范圍內(nèi)的 pH。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)用在陰道中時(shí)，所述制劑的抑可W是在3. 5-5的范圍內(nèi)。
[0050] 適合于在嘴中局部施用的制劑包括：錠劑，其包含在矯味基質(zhì)（通常是薦糖和阿 拉伯膠或黃著膠）中的活性成分；軟錠劑（pastilles),其包含在惰性基質(zhì)（諸如明膠和 甘油、或薦糖和阿拉伯膠）中的活性成分；和漱口劑，其包含在合適的液體載體中的活性成 分。適合用于陰道施用的制劑可W呈現(xiàn)為片劑、子宮托、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫 劑或噴霧制劑，其除了含有活性成分W外還含有本領(lǐng)域已知適當(dāng)?shù)妮d體。
[0051] 用于直腸和/或陰道施用的制劑可W呈現(xiàn)為栓劑，其具有合適的基質(zhì)，包括例如 可可脂。本文中公開的制劑相對(duì)不含有甘油。運(yùn)樣的制劑可W具有小于10% (w/w)、小于 5% (w/w)和小于1% (w/w)的甘油濃度。本文中公開的制劑可W包括約1.0%至約75% (w/w)的百分比的水。
[0052] 另外，本文中公開的制劑可W具有一定范圍的組合物。在某些實(shí)施方案中，所述制 劑包含約0. 1% (w/w)至約20% (w/w)的NRTI。在某些實(shí)施方案中，所述NRTIW約1.0% (w/w)至約10% (w/w)的量提供。在特定實(shí)施方案中，所述制劑包含有效量的NRTIW治療 或預(yù)防HIV感染。所述有效量可W是認(rèn)為治療感染所必需的任何量。例如，有效量可W是 所述制劑中約50mg或更多的NRTI。所述有效量還可W是所述制劑中IOmg至50mgNRTI。 在某些實(shí)施方案中，所述有效量小于或等于約300mgNRTI。在其它實(shí)施方案中，NRTI的有 效量是所述制劑中約300mg至約1.Og。所述有效量可W每天提供1次、2次或多次，取決于 患者的需要。
[0053] 所述制劑還可W包含約0. 5% (w/w)至約10% (w/w)的增稠劑。在特定實(shí)施方案 中，所述增稠劑W約1.0% (w/w)至約5.0% (w/w)的量提供。示例性的、但是非限制性的 增稠劑包括徑乙基纖維素和甲基纖維素。在特定實(shí)施方案中，通過加入徑乙基纖維素和減 少甘油，將滲量（osmolarity)維持在約300m0s。在更具體的實(shí)施方案中，徑乙基纖維素的 量是約1. 0% (w/w)至約5. 0% (w/w)，而甘油的量是小于或等于約0. 5% (w/w)。
[0054] 在某些實(shí)施方案中，所述制劑包含約0.01% (w/w)至約1.0% (w/w)的一種或 多種防腐劑，或其量為約0.02% (w/w)至約0.05% (w/w)。防腐劑的例子包括、但不限于 邸TA、對(duì)徑基苯甲酸丙醋和對(duì)徑基苯甲酸甲醋。 陽(yáng)化5] 在某些實(shí)施方案中，本文中公開的制劑包含約0. 1%至約15% (w/w)的一種或多 種潤(rùn)滑劑。在特定實(shí)施方案中，所述制劑包含約1.0% (w/w)至約10% (w/w)的一種或多 種潤(rùn)滑劑。在其它實(shí)施方案中，所述制劑包含約0. 1% (w/w)至約1.0% (w/w)的一種或多 種潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑的例子包括、但不限于硬脂酸儀、硬脂酸、植物油、甘油、礦物油、PEG4000、 陽(yáng)G6000、月桂基硫酸鋼（SLS)、硬脂酸棟桐酸甘油醋（glyceirlpalmitostearate)、山齋酸 甘油醋、苯甲酸鋼和硬脂酷醇富馬酸鋼（sodiumStearylfumarate)。在某些實(shí)施方案中， 所述制劑包含約0. 1% (w/w)至約10% (w/w)的一種或多種濕潤(rùn)劑。示例性的濕潤(rùn)劑包括、 但不限于山梨醇、甘油和丙二醇。
[0056] 在使用甘油的實(shí)施方案中，甘油的量可W小于約10% (w/w)甘油。在其它實(shí)施方 案中，甘油的量小于約5% (w/w)，且可W小于約1.0% (w/w)。在特定實(shí)施方案中，甘油的 量小于約0.1% (w/w)。在更具體的實(shí)施方案中，所述制劑不包括甘油。
[0057] 適合于直腸施用的其中載體是固體的藥物制劑最優(yōu)選地W單位劑量栓劑呈現(xiàn)。合 適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域常用的其它材料。通過將活性成分與軟化的或烙化的載體混 合，隨后在模具中冷卻和成型，可W方便地形成栓劑。
[0058] 在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語(yǔ)局部應(yīng)用包括應(yīng)用到體腔W及應(yīng)用到皮膚。 因而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將NRTI應(yīng)用到體腔諸如肛n、口腔或陰道。在一個(gè)特別優(yōu) 選的實(shí)施方案中，將NRTI應(yīng)用到陰道。因此，本方