生理反應(yīng)性的，并且不引起免疫反應(yīng)。
[0110] "患者"是指需要治療特定的眼部病狀的人或非人哺乳動(dòng)物，如靈長類動(dòng)物、猴、 馬、狗、兔，大鼠，小鼠、豚鼠、或豬。 陽111] 如本文所用，術(shù)語"眼部病狀"是指損害眼睛的正常功能的眼睛的一個(gè)或多個(gè)組 織、部分、或眼部區(qū)域的疾病或病狀。眼睛的前段是指眼球的前=分之一，并包括位于角膜 的前表面和玻璃體之間的結(jié)構(gòu)。眼睛的后段是指眼球的后S分之二（在晶狀體后面），并包 括玻璃體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)盤、脈絡(luò)膜W及睫狀體扁平部（parplana)。
[0112] "眼睛"是視力的感知器官，并包括眼球或球體、接收光線并將可視信息發(fā)射至中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的眼窩感知器官。廣義上講，眼睛包括眼球和構(gòu)成眼球的組織和流體、眼周肌肉 (例如眼斜肌和眼直?。￤及眼球內(nèi)或鄰近眼球的視神經(jīng)部分。
[0113] 前房是指虹膜和最內(nèi)的角膜表面（角膜內(nèi)皮）之間的眼內(nèi)空隙。
[0114] 前房角是指虹膜的前表面和角膜的后表面的交界處。
[0115] 術(shù)語"前眼房"是指眼睛的前房。
[0116] 術(shù)語"與生物可降解的基質(zhì)相關(guān)的"可意指與基質(zhì)混合或分散在基質(zhì)中和/或被 基質(zhì)包圍。
[0117] 術(shù)語"可生物降解的聚合物"是指在體內(nèi)降解的一種聚合物或多種聚合物，并且其 中一種聚合物或多種聚合物的蝕解在與治療劑釋放的同時(shí)或其后隨時(shí)間的推移發(fā)生。術(shù)語 "可生物降解的"和"可生物蝕解的"是等效的，在本發(fā)明中可相互替換使用?？缮锝到獾?聚合物可為均聚物或共聚物。
[0118] "治療（treating)"和"治療（treatment)"包括通過施用如本文所述的藥物遞送 系統(tǒng)產(chǎn)生的患者的眼睛或眼部組織中的任何有益或治療效果，該效果可W是個(gè)體中眼部病 狀的一個(gè)或多個(gè)跡象和/或癥狀的減少、或眼睛的健康視覺性能和/或光學(xué)質(zhì)量的改善。一 個(gè)或多個(gè)癥狀的減少可包括但不限于，眼部疼痛、炎癥、眼內(nèi)壓、或不適的減少。受到治療的 正面影響的一個(gè)或多個(gè)跡象和癥狀將取決于具體的病狀。
[0119] "治療劑"、"活性劑"、"治療有效的藥劑"和"對(duì)眼部病狀的治療有效的治療劑"是 指減輕、減少或解決眼部病狀的至少一個(gè)跡象或癥狀的藥物活性劑（藥物物質(zhì)）。
[0120] 如本文使用的術(shù)語"治療有效量"是指治療眼部病狀所需的、對(duì)施用藥劑的眼睛或 眼睛或身體部分的區(qū)域不會(huì)產(chǎn)生顯著的負(fù)面或不利副作用的治療劑的水平或量。 陽121] 如本發(fā)明所使用，"眼部區(qū)域"或"眼睛的眼部區(qū)域"通常是指眼球的任何區(qū)域，包 括眼睛的前段和后段，并且通常包括，但不限于眼球內(nèi)發(fā)現(xiàn)的任何功能性（如，針對(duì)視力） 或結(jié)構(gòu)性組織，或部分或完全排列于眼球的內(nèi)部或外部的組織或細(xì)胞層。眼睛的眼部區(qū)域 的具體實(shí)例包括前房、后房、玻璃體、脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜上空隙、結(jié)膜、結(jié)膜下空隙、眼筋膜下空 隙、鞏膜外隙、角膜內(nèi)隙、角膜外隙、鞏膜、睫狀體扁平部、外科手術(shù)誘導(dǎo)的無血管區(qū)、黃斑、 視網(wǎng)膜、虹膜和睫狀體（由參與晶狀體調(diào)節(jié)的睫狀肌組成的眼內(nèi)圓周組織和產(chǎn)生房水的睫 狀突）。
[0122] 如本發(fā)明所使用，"眼部病癥"是影響或累及眼睛或眼睛的一個(gè)部分或眼部區(qū)域的 一種眼部疾病、微恙或其它醫(yī)學(xué)病狀。廣義地說，眼睛包括眼球和構(gòu)成眼球的組織和液體、 眼周?。ㄈ缪坌奔『脱壑奔。?、W及眼球內(nèi)或鄰近眼球的視神經(jīng)部分。 陽123]"累積釋放曲線"意指活性劑從植入物隨時(shí)間體內(nèi)釋放到眼部區(qū)域或位置中或活 性劑隨時(shí)間體外釋放到特定釋放介質(zhì)中的累積總百分比。
[0124] 描述
[0125] 本發(fā)明提供了一種含微球的藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)被配置成用于注射到人或非人 哺乳動(dòng)物的眼睛前房（前眼房空隙），運(yùn)可W將治療劑直接地持續(xù)（〉7天）釋放至眼睛的前 房中而不產(chǎn)生眼睛的顯著的腫脹、炎癥、或充血。 陽1%] 本發(fā)明的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)直徑大于40ym且直徑小于200ym的微球最適合施用于眼 睛的前房，運(yùn)是因?yàn)樗鼈兇笾磷鉝防止穿過小梁網(wǎng)迅速清除但小到足W很好地配合到前房 的前房角內(nèi)而不引起過多的眼睛發(fā)紅。舒適的保留在前房中使微球在一段較長的時(shí)間內(nèi)提 供治療劑的持續(xù)釋放，與較快清除的較小顆粒相比具有更好的患者耐受性。大于200ym的 微球可能更加難W采用對(duì)于前房注射而言優(yōu)選的較小規(guī)格針注射，并且可能由于其較大的 尺寸導(dǎo)致接觸角膜內(nèi)皮，產(chǎn)生不希望的效果。
[0127] 通過根據(jù)本發(fā)明的微球的前眼房施用的控制的且持續(xù)的治療劑的施用對(duì)于治療 不希望的眼部病狀并因此提高眼睛的視力、功能和/或整體健康可W是有效的。根據(jù)本發(fā) 明的微球特別很好地適用于青光眼的治療，運(yùn)是因?yàn)槲⑶蚩蓪?shí)現(xiàn)治療有效量的抗青光眼藥 物（如前列腺酷胺）連續(xù)釋放到前房延長的時(shí)間，持續(xù)1至12個(gè)月之間。微球包含或由治 療劑（或治療劑的組合）W及被配制成將治療劑釋放到眼睛延長的時(shí)間段的可生物降解的 聚合物基質(zhì)構(gòu)成。治療劑可W是一種對(duì)特定的眼部病狀的治療有效的藥劑并且延長的時(shí)間 段可W是1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月或6個(gè)月。
[0128] 在一些實(shí)施方案中，微球?qū)⒅委熡行┝康乃巹┨峁┲裂劬Φ膮^(qū)域（例如，前 房），W治療或預(yù)防一種或多種不希望的眼部病狀。因此，通過單次施用，治療劑在需要其的 位置是可獲得的，并保持延長的時(shí)間段，而不是使患者經(jīng)歷反復(fù)的注射或局部滴劑的反復(fù) 施用。
[01巧]本發(fā)明的微球優(yōu)選直徑大于40Jim且直徑小于200Jim。在一個(gè)實(shí)施方案中，微球 的直徑大于40Jim且小于150Jim。在另一個(gè)實(shí)施方案中，微球的直徑大于約106Jim且小于 約180ym。相比于較小的顆粒，具有運(yùn)些尺寸的微球理想地適合施用于眼睛的前房，運(yùn)是因 為它們不太可能穿過小梁網(wǎng)迅速地消除，并且也不易發(fā)生可導(dǎo)致不希望的眼睛炎癥和充血 的吞隧作用。保持直徑低于所示限度確保微球維持為容易通過小規(guī)格針注射，并且使微球 沉降到眼睛的前房角中，而不遮擋視野。
[0130] 可生物降解的聚合物基質(zhì)被設(shè)計(jì)成W有效地維持一定量的治療劑釋放大于約一 周的時(shí)間的速率降解。例如，可生物降解的聚合物基質(zhì)可W從微球放置在眼睛的前房中時(shí) 起提供約I個(gè)月（30天）、2個(gè)月、3個(gè)月、或6個(gè)月或更長時(shí)間的治療劑的持續(xù)釋放。 陽131] 可生物降解的聚合物基質(zhì)可W包含一種或多種可生物降解的聚合物。例如，基質(zhì) 可W由第一聚合物和第二聚合物組成，第一聚合物和第二聚合物關(guān)于它們的端基、固有粘 度和/或重復(fù)單元彼此不同。在其它實(shí)施方案中，微球可W包含第一可生物降解的聚合物、 第二可生物降解的聚合物和第=可生物降解的聚合物?？缮锝到獾木酆衔镏械囊环N或多 種可W具有末端酸基。例如，微球可W包含具有醋端基的第一可生物降解的聚合物和具有 酸端基的不同的第二可生物降解的聚合物?？蒞單獨(dú)或組合使用的可用的可生物降解的聚 合物包括聚化k丙交醋）聚合物和聚化k丙交醋-共-乙交醋）共聚物。此外，微球 可還包括聚乙二醇（PEG)?？捎玫木垡叶及朑3350、陽G4400和陽G8000。 陽132] 微球可W是整體的，即具有均勻分布在整個(gè)聚合物基質(zhì)中或包封在整個(gè)聚合物基 質(zhì)中的活性劑或藥劑，其中活性劑的膽存器被聚合物基質(zhì)包封。此外，治療劑可WW非均勻 的方式分布在基質(zhì)中。例如，微球可W包括具有相對(duì)于微球的第二部分較高的治療劑濃度 的部分。
[0133] 在眼部病狀的治療中，所使用的治療劑的劑量將取決于所治療的病狀和治療劑的 活性。在微球的情況下，如果需要的話，可W經(jīng)由20微升（iiL)注射施用高達(dá)幾毫克的藥 物的劑量。微球非常便于劑量調(diào)整。注射的微球的體積可W從5yL變化到200yL。典型 的體積可為約10yL至約50yL并且約10yL或20yL的體積是合適的。大多數(shù)情況下， 遞送到眼睛中來治療眼部病狀的微球的量將為每次注射約0.Img至約IOmg微球。例如，單 次前眼房注射可含有約0. 5mg或約Img、或約0. 5mg至約5mg微球，包括滲入的治療組分。 對(duì)于非人患者而言，微球的總重量被調(diào)大或調(diào)小，運(yùn)取決于被治療的哺乳動(dòng)物的大小、治療 劑的藥理學(xué)性質(zhì)和眼部病狀的性質(zhì)。在注射用制劑中，微球可WW任何可用的濃度懸浮在 合適的媒介物（即，眼科可接受的載體）中。合適的媒介物包括水性液體和透明質(zhì)酸鹽凝 膠。凝膠中的透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽（例如，透明質(zhì)酸鋼）的濃度可在例如0. 1 %和5%W/ V之間變化。例如，適于膽存和注射微球的媒介物是水性的2.5%w/v透明質(zhì)酸鋼凝膠。媒 介物中微球的合適濃度可W根據(jù)治療劑的所需劑量變化，但可W是，例如，約5% (w/w)微 球或約0. 5mg微球在10yL媒介物中。
[0134] 裝入微球中的治療劑的量將廣泛地變化，運(yùn)取決于所需的有效劑量和從微球釋放 的希望速率。通常，治療劑將按重量計(jì)介于微球的約2%和30%之間。在一些情況下，治療 劑構(gòu)成微球的至少約5重量％、更通常至少約10重量％，或?yàn)槲⑶虻募s25重量％。在一些 實(shí)施方案中，微球包含按重量計(jì)介于約5%和約50%之間的治療劑，或者更具體地按重量 計(jì)介于約5%和30%之間的治療劑。 陽135] 微球中的治療組分的劑量通常為約0.OOlmg至約IOmg每眼每前眼房劑量范圍，但 也可W與此不同，運(yùn)取決于藥劑的活性和它的溶解度。 陽136] 微球可W通過各種方法插入到眼睛的前房中。施用的優(yōu)選手段是使用注射器或配 備有針或套管的相似裝置通過前眼房注射。包括適當(dāng)大小的針，例如22號(hào)、25號(hào)、27號(hào)、28 號(hào)、或30號(hào)針的注射器裝置，可W有效地用于將組合物注射到患者眼睛的前房中。 陽137] 在一個(gè)實(shí)施方案中，微球包含一種和不超過一種的治療（藥物活性）劑。例如，微 球可W包含前列腺酷胺作為唯一的治療劑。
[0138] 在其它實(shí)施方案中，微球包含兩種或更多種治療劑。
[0139] 可替代地，微球的單次注射可W包括兩個(gè)或更多個(gè)微球批次，每個(gè)批次含有不同 的治療組分或不同的多個(gè)治療組分。此外，對(duì)于治療眼部病狀的雙重治療方法而言，該方法 可W包括一個(gè)或多個(gè)將另外的治療劑施用至眼睛的其它步驟，例如通過將組合物局部施用 至眼睛，除了微球的前房施用之外。
[0140] 諸如氯化鋼和氯化鐘的電解質(zhì)也可W包括在微球中。可替代地，或另外地，諸如 陽G3350、陽G4400、或陽G8000的聚乙二醇，可W包括在微球制劑中，W改善微球的性 質(zhì)。 陽141 ] 可采用各種技術(shù)制造本文所述的微球?？捎玫募夹g(shù)可W包括噴霧干燥、微流體及 乳液方法，包括水包油和油包油乳液方法。用于制備包含前列腺酷胺（如比馬前列腺素）和 可生物降解的聚合物基質(zhì)的可生物降解的微球的乳液方法描述在例如美國專利7, 993, 634 和美國申請公布2006/0246145中。在本發(fā)明中，篩子與乳液工藝結(jié)合使用，W特別選擇具 有所需的最大和