或多個(gè)運(yùn)種相互作用片段和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其等價(jià)物等。本文對(duì)數(shù)值范圍的 描述僅僅意欲作為分別針對(duì)落在范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)的值的快捷方法。除非本文另外指出， 每個(gè)單獨(dú)的值W及中間范圍被并入說(shuō)明書(shū)，好像其在本文被分別描述。本文描述的所有方 法可WW任何合適的順序?qū)嵤潜疚牧硗庵赋龌虮槐疚拿鞔_禁止。
[0055] 現(xiàn)存的基于脂質(zhì)的制劑更適用于親水性（例如脂質(zhì)體制劑）或疏水性藥物（例如 脂質(zhì)體、膠束和乳劑制劑）。然而，運(yùn)些制劑通常不太適用于多種僅適度疏水或適度親水的 藥物。疏水性較差的試劑與表面活性劑中和乳劑的油核屯、中的高度親脂性脂族鏈的不充分 混合可能導(dǎo)致低的載藥量和制劑的不穩(wěn)定性。最初與油核屯、混合的藥物趨于緩慢地移動(dòng)至 乳劑顆粒的界面并最終與顆粒分離。具有中等疏水性或親水性的藥物還具有從脂質(zhì)體制劑 中滲漏的問(wèn)題。
[0056] 如果不是所有，大部分市場(chǎng)上可W得到的并用于制劑目的的兩性或表面活性劑分 子具有有限的或非常簡(jiǎn)單的界面結(jié)構(gòu)域（如果根本就存在）。在大多數(shù)情況下，疏水性基 團(tuán)共價(jià)結(jié)合至親水性基團(tuán)，沒(méi)有任何界面或中間區(qū)域。兩性或表面活性劑分子的實(shí)例包 括化iton-XlOO、吐溫、陽(yáng)G-烷基酸或醋、陽(yáng)G-憐脂偶聯(lián)物、SDS、油酸或其它脂肪酸、單-、 二-或甘油醋、膽汁酸、憐脂、膽固醇衍生物和生育酪（維生素巧衍生物。通常，兩性 表面活性劑的界面區(qū)域（即親水頭和疏水尾之間的區(qū)域）在藥物配制過(guò)程或?qū)嵺`中不被重 視。然而，根據(jù)用于藥物制劑的熱動(dòng)力原理，界面區(qū)域應(yīng)當(dāng)受到更多的重視。從運(yùn)點(diǎn)上說(shuō)， 僅具有中等疏水性的低水溶性藥物會(huì)存在對(duì)于基于脂質(zhì)系統(tǒng)的穩(wěn)定性問(wèn)題，因?yàn)樗幬飳?duì)于 油核屯、而太過(guò)親水，而對(duì)于水相太過(guò)疏水。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，運(yùn)種低相容性問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致藥物由 起始油核屯、向界面遷移。遷移會(huì)在界面區(qū)域停止，因?yàn)榈退苄运幬锊粫?huì)遷移進(jìn)入水相。 在界面區(qū)域生成的增加的局部濃度會(huì)引起藥物局部過(guò)飽和的情況，隨后活性藥物組分結(jié)晶 /沉淀并最終離開(kāi)制劑。由此在界面區(qū)域增加的局部濃度造成制劑的不穩(wěn)定。運(yùn)種機(jī)理解 釋了為什么許多傳統(tǒng)的基于脂質(zhì)的制劑對(duì)于表現(xiàn)出低水溶性但本質(zhì)上僅是中等疏水性的 化合物/藥物存在低的載荷能力和不穩(wěn)定性問(wèn)題。
[0057] 本文的系統(tǒng)、方法和組合物提供了減少或消除與傳統(tǒng)兩性制劑相關(guān)的制劑問(wèn)題的 困難的策略。在多個(gè)實(shí)施方式中，本文的合理設(shè)計(jì)的兩性或表面活性分子（載體試劑）具 有有效化合物、例如位于親水性片段或結(jié)構(gòu)域和疏水性片段或結(jié)構(gòu)域之間的藥物相互作用 片段或藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域（即，它們之間的界面區(qū)域）。相互作用片段或結(jié)構(gòu)域起化合 物/藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域的作用（例如對(duì)于化合物/藥物具有親和力）并可W例如從小 分子化合物庫(kù)篩選。一旦被鑒定，藥物相互作用基序、化合物或基團(tuán)可能W模塊形式被并入 兩性試劑或分子中W形成藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域。例如，可W將運(yùn)種結(jié)構(gòu)域安裝在脂質(zhì)或 疏水性錯(cuò)與聚環(huán)氧燒控（例如聚乙二醇或PEG)或其它親水性基團(tuán)（例如聚乙締醇、聚丙締 酸、聚丙締酷胺、聚嗯挫嘟或具有例如帶電荷或親水性殘基的多膚）之間。具有位于水（親 水性）相和油（疏水性）相的界面的藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域的整體結(jié)構(gòu)具有表面活性。盡 管可能適用于所有疏水性或親水性化合物，運(yùn)種設(shè)計(jì)容納了具有中等疏水性或比之前制劑 更好的親水性的化合物。此外，具有含有足夠數(shù)量的作為側(cè)基的藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域的 支鏈或直鏈骨架構(gòu)型的聚合物也可W與藥物形成復(fù)合物。本文的試劑/分子對(duì)于具有多種 結(jié)構(gòu)的藥物分子具有廣泛的用途。在本文的多個(gè)實(shí)施方式中，沒(méi)有疏水性片段、區(qū)域或結(jié)構(gòu) 域存在于本文的載體制劑中。從運(yùn)點(diǎn)上說(shuō)，一旦被鑒定，可W將藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域并入 或連接至親水性基團(tuán)。
[005引通過(guò)載體-藥物相互作用和時(shí)間依賴性分散方法，可WW例如脂質(zhì)體、水凝膠、顆 粒劑、丸劑和其它物理形式從藥物-載體給藥方案獲得規(guī)定的藥物釋放。盡管本文的載體 試劑主要與藥物的代表性實(shí)例一起討論，但是本文的載體試劑適于與其它化合物或分子一 起使用。
[0059] 在多個(gè)實(shí)施方式中，將兩性試劑/分子的界面區(qū)域通過(guò)插入相互作用片段例如氨 基酸或膚片段進(jìn)行改性（例如擴(kuò)大和/或延伸）。此外，可W并入表現(xiàn)出藥物相互作用潛力 的氨基酸上的側(cè)基或其它殘基。運(yùn)種側(cè)基可W例如能夠進(jìn)行K-JT疏水性/芳環(huán)堆積或氨 鍵相互作用W增強(qiáng)載體-藥物相互作用，從而作為穩(wěn)定藥物制劑的一種方式。
[0060] 化合物/藥物相互作用片段、區(qū)或結(jié)構(gòu)域（無(wú)論用于包括藥物相互作用片段、區(qū)域 或結(jié)構(gòu)域和親水性片段、區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的本文的兩性試劑或試劑）可W例如通過(guò)例如各自 基序（例如具有增加的水溶性的保護(hù)的氨基酸或保護(hù)的氨基酸的PEG-偶聯(lián)物）的溶解度 測(cè)試經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定。檢測(cè)模式例如對(duì)于結(jié)晶形成的抑制/消失通過(guò)光密度（OD)讀取、通過(guò)高 壓液相（HPLC)或用于低水溶性游離藥物（其有助于在水溶液中形成納米結(jié)構(gòu)溶液）的可 溶解部分任何其它合適的測(cè)量方法可W是可見(jiàn)的（例如在顯微鏡下）。適用于相互作用的 其片段、區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的實(shí)例包括但不限于巧甲氧幾基（FMOC)、節(jié)氧幾基（Cbz或幻和作 為小分子（例如充分水溶性的氨基酸衍生物）的一部分的異下氧基氨基甲酸醋基。與相互 作用的片段、區(qū)域或結(jié)構(gòu)域相互作用的化合物或化合物的一部分也可W用于相互作用的片 段、區(qū)域或結(jié)構(gòu)域中。例如，化合物或其部分上的反應(yīng)性基團(tuán)（化合物/部分原有或通過(guò)改 性在其上產(chǎn)生）可W用于與載體試劑中的化合物/部分的殘基結(jié)合。較之未改性的固相支 撐物，固定于固相支撐物上的基序還可W例如通過(guò)例如與待測(cè)試的具體試劑的結(jié)合或吸收 用于鑒定方法。
[0061] 基于具體試劑的已知結(jié)構(gòu)特征（例如電荷性質(zhì)、芳環(huán)結(jié)構(gòu)、氨鍵潛能等）理論上可 W例如額外地或選擇地預(yù)測(cè)基序。例如可W預(yù)測(cè)糞基乙酷基并通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定其活性與FMOC 基團(tuán)相同。
[0062] 例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Fmoc基、其衍生物和本文的試劑中的類似基團(tuán)（例如巧挫、哇諾酬、 異哇諾酬、巧H-巧-9-基）甲胺、巧H-巧-9-基）甲醇、9H-巧-9-胺、糞和聯(lián)糞酪）在將 一組不同藥物例如紫杉醇（PTX)、類固醇、基于氧雜蔥和化嘟的光動(dòng)力試劑配制至在載藥量 和藥物保留方面具有明顯改進(jìn)的疏水性膚藥物中是有活性的。運(yùn)些數(shù)據(jù)表明例如用作"制 劑Chemo地or"的基團(tuán)例如Fmoc在與各種藥物試劑的相互作用中表現(xiàn)出潛在的活性W及因 此表現(xiàn)出改進(jìn)載體-藥物相容性的能力。不受限于任何機(jī)理，相信運(yùn)種相互作用的分子機(jī) 制是Fmoc單元的緊密稠合的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與攜帶例如一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的藥物（或其它化合物） 分子之間的n-JT堆疊相互作用（其通常強(qiáng)于范德華相互作用）的結(jié)果。
[0063] 藥物相互作用基序、基團(tuán)或試劑可W作為相互作用的片段上（在界面區(qū)）的側(cè)基 (例如膚側(cè)鏈或側(cè)基）被并入例如基于脂質(zhì)的表面活性劑中W形成具有=個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域 的設(shè)計(jì)者的兩性/表面活性分子：親水性頭基或片段（例如PEG)、延伸的中間片段或界面 區(qū)（相互作用片段）和疏水性片段、尾區(qū)或錯(cuò)區(qū)（例如脂質(zhì)）。在界面區(qū)布置的基序構(gòu)型可 W例如是連續(xù)的或不連續(xù)的、直鏈的或支鏈的。脂質(zhì)鏈的數(shù)量還可W從例如0至4或更多 個(gè)變化。
[0064] 因此，本文的載體試劑可W通過(guò)并入基于實(shí)驗(yàn)方法和/或理論預(yù)期選擇的一個(gè)或 多個(gè)藥物相互作用基序而量身設(shè)計(jì)。再次，即使沒(méi)有疏水性或脂質(zhì)鏈的親水性片段-藥物 相互作用性基序綴合物可W具有功效，因?yàn)樗鼈円蕾嚮?基序相互作用的傾向可W形成 例如膠束、可溶性復(fù)合物或形成載藥水凝膠。水溶膠例如可W用作具有緩慢/延遲釋放特 征的局部應(yīng)用。
[006引如上所述，陽(yáng)G鏈可用于本文的親水性片段。陽(yáng)G鏈可W例如被其它親水性基團(tuán) (包括例如具有親水性的簇基或氨基或其它親水性聚合物、糖等）取代。
[0066] 本文的載體試劑/分子例如可W單獨(dú)用于與作為包合復(fù)合物的藥物形成膠束或 可W例如用于混合的膠束，作為添加的共表面活性劑與其它脂質(zhì)組分一起形成載藥膠束、 乳劑、霜?jiǎng)?、脂質(zhì)體、球粒、固體脂質(zhì)納米顆粒、水凝膠、立方相脂質(zhì)體凝膠等。通常，本文的 兩性或表面活性劑載體試劑用作用于化合物/藥物的界面穩(wěn)定劑W增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性并增 加載藥量。
[0067] 本文的載體試劑還可W是通過(guò)與藥物相互作用片段/基序的共聚作用或化合物 改性制備的聚合物（包括疏水性-親水性或親水性重復(fù)單元）。在包括親水性結(jié)構(gòu)域和與 藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域連接或綴合的疏水性結(jié)構(gòu)域的載體試劑的情況下，可W將藥物相互 作用片段/基序并入疏水性片段或親水性和疏水性片段的邊界處。例如，親水性片段可W 是但不限于PEG或富含親水性殘基或其親水性衍生物的膚序列。疏水性片段可W例如包 括至少一個(gè)聚甲基丙締酷基、至少一個(gè)聚乙締基、至少一個(gè)聚苯乙締基、至少一個(gè)聚異下燒 基、至少一個(gè)聚醋基、至少一個(gè)多膚基或其任何衍生物。如上所述，藥物相互作用基序可W 例如是至少一個(gè)Fmoc基（例如氨基酸殘基的側(cè)基）。
[006引本文的試劑可W例如是用于口服給藥試劑的"藥物分散劑"W例如增強(qiáng)在胃或腸 液中的藥物吸收和/或并增加殘留時(shí)間。試劑還可W例如用于增加用于局部或粘膜應(yīng)用的 滲透率。而且，試劑還可W用作用于全身注射的膠體制劑試劑。
[0069] 細(xì)胞表面分子特異性配體可W例如在末端位置被并入本文的親水性片段（例如 PEG)中W促進(jìn)細(xì)胞攝取率或特異性。
[0070] 在多個(gè)實(shí)施方式中，本文的自下而上的方法W選擇藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域開(kāi)始， 然后構(gòu)建載體試劑（例如兩性試劑、表面活性劑或聚合物），并且進(jìn)一步發(fā)展成例如制劑例 如膠束制劑、乳劑制劑、脂質(zhì)體制劑、水凝膠制劑、或用于特定藥物的其它制劑。還可W使用 含有藥物/化合物相互作用功能的天然或合成分子并且將運(yùn)些分子安裝至表面活性劑內(nèi) W生成具有例如親水性、相互作用性和疏水性傾向的分子。運(yùn)些基序可W與疏水性結(jié)構(gòu)域 /片段一起工作W與特定的試劑結(jié)合/溶解/關(guān)聯(lián)。本文的設(shè)計(jì)原理可W擴(kuò)展至使用例如 脂質(zhì)和聚合物系統(tǒng)用于改進(jìn)體內(nèi)藥物遞送的許多藥物。在運(yùn)一點(diǎn)上，本方法提供了用于配 制中等疏水性或中等親水性并且不能用傳統(tǒng)制劑有效配制的各種治療劑的廣泛應(yīng)用。
[0071] 例如，如下表1的代表性實(shí)例中所示，用于其他疏水性W及親水性試劑的多鏈PEG 化的形成膠束的兩性試劑或表面活性劑的功效已經(jīng)被證實(shí)。疏水性且大體積分子的實(shí)例包 括JP4-039 (疏水性的基于膚-TEMPO-(2, 2, 6, 6-四甲基贓晚基氧基-)的穩(wěn)定的氮氧化物 自由基抗氧化劑；紫杉醇（抗癌化療劑）；他克莫司或FK506 (免疫抑制劑）、環(huán)抱菌素A(免 疫抑制劑）；伊紅Y(用于光動(dòng)力治療的具有稠合芳環(huán)結(jié)構(gòu)的試劑）、孟加拉玫瑰紅（用于光 動(dòng)力治療的具有稠合芳環(huán)結(jié)構(gòu)的試劑）、原化嘟IX(用于光動(dòng)力治療的具有稠合芳環(huán)結(jié)構(gòu) 的試劑）；和表沒(méi)食子兒茶酪沒(méi)食子酸醋或ECGC(綠茶提取物，有效的親水性抗氧化劑和已 知的化療敏化劑）。
[0072] 例如，如下表2的代表性實(shí)例所示，用于其他疏水性試劑的單鏈PGE化的賴氨酷 基-油酷基酷胺衍生物或沒(méi)有疏水性/脂質(zhì)鏈的PEG-膚綴合物的功效已經(jīng)被證實(shí)。疏水 性且大體積分子的實(shí)例包括嗎I噪美辛（非醬體抗炎藥）；它莫西芬（用于激素受體陽(yáng)性乳 腺的內(nèi)分泌（抗雌激素）治療的雌激素受體的配體）；姜黃素（顯示出抗腫瘤、抗氧化、抗 關(guān)節(jié)炎、抗淀粉樣蛋白、抗缺血和抗炎特性的草藥化合物）。在甲氧基-PEGse。-a-Fmoc-賴 氨酷基-e-油酷基酷胺的情況下，膠束溶液很容易從藥物-表面活性劑混合物W藥物-表 面活性劑1:20的重量比通過(guò)水合萊制備。由于藥物-表面活性劑混合物看上去是油、糖漿 或凝膠，運(yùn)種混合物可W被包裝在軟膠囊或硬膠囊中，或W糖漿或在溶液中提供。對(duì)于甲氧 基-PEGi。。。-a-Fmoc-賴氨酷基-e- (a-Fmoc-e-Boc賴氨酸），水合之前藥物-載體混合 物看上去是固體狀態(tài)。當(dāng)水合嗎I噪美辛-載體復(fù)合物時(shí)，看上去是粘稠的脂質(zhì)體凝膠狀，運(yùn) 需要30分鐘至1小時(shí)來(lái)達(dá)到完全水合的狀態(tài)。緩慢的水合過(guò)程可能對(duì)于該試劑的緩慢且 延時(shí)釋放是有用的。一旦水合，用于它莫西芬和姜黃素的藥物-載體復(fù)合物形成具有~1 小時(shí)的穩(wěn)定性的懸浮液。下面描述了負(fù)載在僅包括綴合至藥物相互作用片段、區(qū)域或結(jié)構(gòu) 域的親水性片段、區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的載體試劑上的紫杉醇PTX的其它代表性研究。
[0073] 在對(duì)ECGC的研究中，發(fā)現(xiàn)盡管事實(shí)上ECGC在憐酸緩沖鹽水或PBS中是非常易溶 于水的化合物，它的多個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)促進(jìn)與陽(yáng)G-Fmoc4-脂膚的相互作用并且生成在一定藥 物-載體比例內(nèi)可溶的復(fù)合物，但是當(dāng)藥物與PEG-Fmoc4-脂膚的比例超過(guò)臨界闊限時(shí)，其 就會(huì)到溶液外面。該結(jié)果清楚的指出兩個(gè)實(shí)體之間形成了復(fù)合物。而且，發(fā)現(xiàn)當(dāng)在PBS中 制備溶液之后暴露于空氣中時(shí)，水溶液中的游離ECGC在24小時(shí)的時(shí)間很容易被氧化成黃 色產(chǎn)物，但是ECGC-脂膚復(fù)合物在儲(chǔ)存的一周期間阻止或減緩了氧化反應(yīng)。W復(fù)合物的形 式保護(hù)ECGC不被氧化的準(zhǔn)確機(jī)理還是未知的。不束縛于任何機(jī)制，相信使藥物處于不易獲 得溶解氧的相對(duì)疏水的環(huán)境中和來(lái)自含有UV-吸收Fmoc-基團(tuán)的脂膚的屏蔽效應(yīng)可能有助 于減緩氧化過(guò)程。
[0074] 疏水性試劑例如維生素E可W容易地并入從包含PEG-Fmoc-脂膚制備的膠束或乳 劑中。就運(yùn)一點(diǎn)而言，運(yùn)些脂膚起常規(guī)表面活性劑的作用并促進(jìn)疏水性試劑的溶解和配制 過(guò)程。
[00巧]表1
[0076]
[0079] 如上所述，本文制劑的多個(gè)代表性實(shí)例包括用于疏水性氮氧化物自由基抗氧化劑 JP4-039的乳劑和膠束制劑（參見(jiàn)例如圖3C)。在JP4-039的情況下，從一組保護(hù)的氨基酸 衍生物中鑒別藥物相互作用性結(jié)構(gòu)域。在運(yùn)一點(diǎn)上，由于JP4-039在某種程度上具有的膚 的特征，我們從氨基酸衍生物中尋找可W與JP4-039相互作用的結(jié)構(gòu)元素。在代表性的研 究中特別要注意賴氨酸，因?yàn)樗哂锌蒞簡(jiǎn)化后續(xù)的綴合操作的=正交保護(hù)的官能團(tuán)。
[0080] 由于該化合物的有限的水溶性和高結(jié)晶性，用鹽水對(duì)JP4-039的醇溶液的稀釋立 即引發(fā)晶體的形成。我們用能夠抑制水溶液中JP4-039結(jié)晶的不同的N-保護(hù)基鑒別了幾 個(gè)容易獲得的氨基酸衍生物。顯微鏡研究表明一種賴氨酸衍生物W劑量依賴性方式有效地 減小鹽水中JP4-039晶體的粒徑和數(shù)量，并最終W足夠的數(shù)量完全消除JP4-039晶體的形 成。在幾個(gè)研究中，我們比較了在a-NHz位上攜帶各種改性基團(tuán)的一組e-Boc-賴氨酸衍 生物?；谠诓煌柋鹊慕Y(jié)晶抑制能力，發(fā)現(xiàn)具有最大體積的Fmoc的氨基酸是最有效 的，然后是具有中等大小的異下氧基幾基和節(jié)氧幾基（Cbz)的氨基酸，而具有緊湊的t-Boc 和最小的乙酷基的氨基酸的活性最?。ū?)。圖1闡明在表3中的JP4-039的溶解度研究 中研究的不同氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)。我們用甲氧基PEGi。。。代替a-Fmoc-e-Boc-賴氨酷基 的游離簇基作為醋并發(fā)現(xiàn)其仍然保留了游離酸衍生物的全部能力（未顯示）。在表3中，使 用下面的命名：U-開(kāi)始時(shí)可溶但是5分鐘后不穩(wěn)定；V-形成囊泡；I-不容；和S-可溶。 [0081]表 3
陽(yáng)〇8引~在表3的代表性研究中的基團(tuán)中，我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)鑒別了Fmoc胺保護(hù)基是JP4-039 的最有效的藥物相互作用基團(tuán)。a-Fmoc-e-巧OC保護(hù)的賴氨酸是很容易得到的氨基酸衍 生物，其廣泛用于固相膚合成。而且，還表明攜帶運(yùn)種基團(tuán)的二膚可能具有固有的抗炎活 性。
[0084] 如圖2所示合成在界面區(qū)攜帶不同數(shù)目的a-Fmoc或a-Cbz賴氨酸殘基的屯種 陽(yáng)G-脂膚和對(duì)照陽(yáng)G-脂質(zhì)綴合物。首先通過(guò)用a-Fmoc-E-Boc-賴氨酸醋化單甲氧基PEG-OH來(lái)合成單鏈PEG-脂氨基酸衍生物1，然后是t-Boc基的去保護(hù)，然后用油酷氯封端。 通過(guò)用a，e-二油酷基賴氨酸封端單甲氧基陽(yáng)G-a-Fmoc-賴氨酷基-a-Fmoc-e-畑2-賴 氨酸制備具有兩個(gè)連續(xù)的a-Fmoc-賴氨酸殘基的雙鏈脂膚W獲得PEG-脂膚2。通過(guò)封端 攜帶兩個(gè)或四個(gè)通過(guò)一個(gè)或立個(gè)賴氨酸橋與油酷氯連接的a-Fmoc-賴氨酷基的單甲氧基 PEG-賴氨酸綴合物制備PEG-脂膚3和4。長(zhǎng)鏈脂尾使得運(yùn)些陽(yáng)G衍生物在膠束中互相緊 密結(jié)合，或用其他脂質(zhì)組分連接至（anchorto)乳劑或脂質(zhì)體制劑。類似地合成含有1-3 個(gè)連續(xù)的a-Cbz-賴氨酷基的其他的單脂質(zhì)鏈甲氧基-陽(yáng)G-脂膚（陽(yáng)G-脂膚5-7)。根據(jù)發(fā) 表的方法通過(guò)將棟桐酷基油酷基憐脂酷乙醇胺與用光氣活化的甲氧基-陽(yáng)Gz,。。。反應(yīng)合成甲 氧基-PEGz,。。廠氨基甲酯基-POPE(8)。
[0085] 通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射方法對(duì)于在0.IMKHC03中制備的a-Fmoc-e-tBoc-賴氨酸的粒 徑測(cè)量掲示大部分顆粒具有2-5nm之間的測(cè)量直徑，運(yùn)表明它們是膠束。所有的PEG脂質(zhì)和 脂膚綴合物容易在水中形成透明的分散體，其中由含有a-Fmoc-賴氨酷基單元的PEG-脂 膚制備的懸浮液顯示明顯增加的粘度，表明相互之間自纏繞的細(xì)長(zhǎng)的、蠕蟲(chóng)狀膠束組裝體 (門(mén)1〇111^61163)的存在。3.4-6.8^1的測(cè)量的臨界膠束濃度佑1〇值在與報(bào)道的具有長(zhǎng) 脂族鏈的非離子表面活性劑相當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)（表4)。
[0086] 表 4
[008引 W1:1. 5至1:15的藥物-載體摩爾比含有各種數(shù)量的Fmoc和油酷基的甲氧基 PEG脂膚衍生物能有效增溶鹽水中的JP4-039?；赪形成可溶解的混合膠束所需的載體 和藥物之間最小的摩爾比，帶有四-e-Fmoc-賴氨酷基（4)的綴合物比含有兩個(gè)Fmoc賴氨 酷基的綴合物2和3更有效，而與含有單-Fmoc賴氨酷基的綴合物1形成的混合膠束是隨 時(shí)間不穩(wěn)定的（表4)。
[0089] 考慮到充足的載體-藥物比，陽(yáng)G-脂膚4有效地將穩(wěn)定的制劑保存延長(zhǎng)的時(shí)間 期（〉一個(gè)月），期間沒(méi)有注意到晶體形成的信號(hào)。用大約1.6:1的最小載體-藥物摩爾 比為脂膚4和固定量的JP4-039建立劑量依賴性增溶關(guān)系（參見(jiàn)圖4)。相反，可比較的 陽(yáng)G-Q-Cbz-賴氨酷基脂質(zhì)綴合物在運(yùn)些比例只能減緩JP4-039的結(jié)晶，但是未能形成穩(wěn) 定的含有JP4-039膠束的溶液（未顯示）。形成缺少賴氨酷基結(jié)構(gòu)域的PEG-脂質(zhì)綴合物的 對(duì)照膠束甲氧基-陽(yáng)Gz,。。廠氨基甲酯基-POPE8在可比較的摩爾比是非活性的（未顯示）。
[0090] Fmoc基含有能