與長期體力活動不足有關(guān)的胰島素抗性的治療的制作方法
【專利說明】與長期體力活動不足有關(guān)的膜島素抗性的治療
[0001] 巧關(guān)申請的香叉引用 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時申請?zhí)?1/783, 30U2013年6月28日提 交的美國臨時申請?zhí)?1/840, 990和2013年8月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/866, 061 的優(yōu)先權(quán)和任何權(quán)益，其整個內(nèi)容通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本公開內(nèi)容設(shè)及生物標(biāo)志物。更具體地，本公開內(nèi)容設(shè)及膜島素抗性生物標(biāo)志物 和使用運(yùn)些生物標(biāo)志物的方法，所述生物標(biāo)志物在血液中的水平在延長的或長期的體力活 動不足（physicalinactivity)階段中變化。本公開內(nèi)容也設(shè)及減輕或減弱人受試者中的 與長期體力活動不足有關(guān)的膜島素抗性的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 在不同的情況下，要求成年人經(jīng)歷長期邸床休息。例如，由于疾病、損傷或外科手 術(shù)而住院的成年人可能被要求在床上停留延長的時間段。類似地，在康復(fù)中屯、中或在家的 成年人可能在長期的時間段中邸床不起或體力活動不足（physicalIyinactive)。
[0004] 已經(jīng)證實(shí)長期邸床休息會降低全身和肌肉膜島素敏感性（Alibegovic，A.C.掌 又，化'3公6沁？ 58:2749-2756，2009)、減少血糖控制和損害葡萄糖耐量（]\1化11163，1(.1 賣A，心7//?口257:E43-48，1989)。運(yùn)些不利的代謝變化可W導(dǎo)致差生活質(zhì)量結(jié) 果。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本文提供了減少或減輕長期體力活動不足對人受試者中的膜島素抗性的影響的 方法。所述方法包括給受試者施用治療有效量的P-徑基-P-甲基下酸鹽（HMB)，所述受試 者正在經(jīng)歷長期體力活動不足或預(yù)期在不久的將來經(jīng)歷長期體力活動不足。在某些實(shí)施方 案中，將HMB施用給受試者，其量、方式和持續(xù)時間足W減輕在未治療的對照受試者中與長 期體力活動不足一起發(fā)生的C-膚、膜島素樣生長因子結(jié)合蛋白2 (IGFBP-2)和/或瘦素的 循環(huán)水平的增加或減少。在一個實(shí)施方案中，施用HMB的量、方式和持續(xù)時間足W減輕在未 治療的對照受試者中與長期體力活動不足一起發(fā)生的C-膚的增加。在另一個實(shí)施方案中， 施用HMB的量、方式和持續(xù)時間足W減輕在未治療的對照受試者中與長期體力活動不足一 起發(fā)生的循環(huán)瘦素的增加。在另一個實(shí)施方案中，施用HMB的量、方式和持續(xù)時間足W減弱 在未治療的對照受試者中與長期體力活動不足一起發(fā)生的循環(huán)IGFBP-2的減少。在另一個 實(shí)施方案中，施用HMB的量、方式和持續(xù)時間足W使在受試者已經(jīng)變得體力活動不足W后3 天或更多天取自所述受試者的生物樣品中的C-膚和/或IGFBP-2的水平保持與C-膚和/ 或IGFBP-2的基線水平相當(dāng)。
[0006]還提供了評價干預(yù)對受試者中與長期體力活動不足有關(guān)的膜島素抗性的效力的 方法。在一個實(shí)施方案中，所述方法包括：(a)測量在受試者變得體力活動不足之前或當(dāng)天 取自所述受試者的生物樣品中的選自IGFBP-2、瘦素和C-膚的一種或多種生物標(biāo)志物的水 平；化）給所述受試者施用干預(yù)，其中在受試者變得體力活動不足之前或當(dāng)天第一次將所 述干預(yù)施用給所述受試者；(C)測量在受試者變得體力活動不足W后3天或更多天取自所 述受試者的生物樣品中的所述一種或多種生物標(biāo)志物的水平；（d)針對所述一種或多種生 物標(biāo)志物中的每一種，計算在步驟（a)和（C)中測量的水平之間的差異；（e)將在（d)中計 算的一種或多種差異與一種或多種對照值進(jìn)行對比，所述對照值基于在可比較時間點(diǎn)取自 未治療的對照受試者的可比較生物樣品中的所述一種或多種生物標(biāo)志物的水平的差異；和 (f)如果在（d)中計算的一種或多種差異小于所述一種或多種生物標(biāo)志物的對照值，則將 所述干預(yù)表征為有效的。
[0007] 在另一個實(shí)施方案中，評價干預(yù)對受試者中與長期體力活動不足有關(guān)的膜島素抗 性的效力的方法包括：(a)給所述受試者施用干預(yù)，其中在受試者變得體力活動不足之前 或當(dāng)天第一次將所述干預(yù)施用給所述受試者；化）測量在受試者變得體力活動不足W后3 天或更多天取自所述受試者的生物樣品中的選自C-膚和IGFBP-2的一種或多種生物標(biāo)志 物的水平；（C)將在化）中測量的水平與一種或多種生物標(biāo)志物的一種或多種基線水平進(jìn) 行對比；和（d)如果所述一種或多種生物標(biāo)志物的測量水平分別與所述一種或多種生物標(biāo) 志物的基線水平相當(dāng)，則將所述干預(yù)表征為有效的。
[0008] 還提供了用于確定干預(yù)對受試者中與長期體力活動不足有關(guān)的膜島素抗性的效 力的系統(tǒng)。在一個實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)包括：(a)用于鑒別正在經(jīng)歷體力活動不足或預(yù)期 在不久的將來經(jīng)歷體力活動不足的受試者的子系統(tǒng)；化）用于在受試者變得體力活動不足 之前或當(dāng)天從在（a)中鑒別的受試者取生物樣品的子系統(tǒng)；（C)用于給所述受試者施用干 預(yù)的子系統(tǒng)；(d)用于在受試者變得體力活動不足W后3天或更多天從在（a)中鑒別的受 試者取生物樣品的子系統(tǒng)；和（e)用于測量使用子系統(tǒng)化）和（d)得到的生物樣品中選自 C-膚、IGFBP-2和瘦素的一種或多種生物標(biāo)志物的水平的子系統(tǒng)；和（f)用于計算使用子系 統(tǒng)化）和（d)得到的生物樣品中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平的差異的子系統(tǒng)。在某些 實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括運(yùn)樣的子系統(tǒng)：其將通過（f)的子系統(tǒng)計算的一種或多 種差異與一種或多種對照值進(jìn)行對比，所述對照值基于在可比較時間段內(nèi)取自未治療的對 照受試者的可比較生物樣品中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平的差異。
[0009] 在一個示例性實(shí)施方案中，提供了一種組合物，其用于治療正在經(jīng)歷或預(yù)期在 不久的將來經(jīng)歷長期體力活動不足的受試者中的膜島素抗性。所述組合物包含6-徑 基-0-甲基下酸（HMB)或其鹽。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 現(xiàn)在將通過參考更詳細(xì)地描述的實(shí)施方案來描述本發(fā)明。但是，本發(fā)明可能W不 同的形式體現(xiàn)，且不應(yīng)解釋為限于本文中闡述的實(shí)施方案。相反，提供運(yùn)些實(shí)施方案，使得 本公開內(nèi)容是徹底的和完整的，并向本領(lǐng)域技術(shù)人員傳達(dá)本發(fā)明的范圍。
[0011] 除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員所通常理解的相同含義。在本文的發(fā)明描述中使用的術(shù)語僅僅用于描述特定實(shí)施 方案，無意限制本發(fā)明。如在發(fā)明描述和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式"一個"、"一種" 和"所述"同樣意圖包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另外清楚地指出。
[0012] 除非另有說明，如在本說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分的量、性質(zhì)諸如分 子量、反應(yīng)條件、諸如此類的所有數(shù)字在所有情況下應(yīng)理解為由術(shù)語"約"修飾。因此，除非 另有說明，在W下說明書和權(quán)利要求書中闡述的數(shù)字性質(zhì)是近似值，其可能隨試圖在本發(fā) 明的實(shí)施方案中得到的期望性質(zhì)而變化。盡管闡述本發(fā)明的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近 似值，但是盡可能精確地報道具體實(shí)施例中所述的數(shù)值。但是，任何數(shù)值固有地含有一些誤 差，其必然地源自在它們各自的測量中發(fā)現(xiàn)的誤差。
[0013] 在本文中提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻(xiàn)通過引用整體并入。
[0014] 本發(fā)明的方法至少部分地基于發(fā)明人的W下發(fā)現(xiàn)：在18位經(jīng)歷10天的邸床休息 的健康老年受試者中，3種循環(huán)膜島素抗性生物標(biāo)志物的水平變化(即，增加或減少)統(tǒng)計上 顯著的量。所述方法還至少部分地基于發(fā)明人的W下發(fā)現(xiàn)：HMB干預(yù)會改變與膜島素抗性 有關(guān)的3種循環(huán)生物標(biāo)志物的水平的變化。
[0015] 治療方法和組合物 本文提供了減弱或減小長期活動不足對受試者中的膜島素抗性的影響的方法。在一個 實(shí)施方案中，所述方法包括，將治療有效量的HMB施用給正在經(jīng)歷長期體力活動不足或預(yù) 期在不久的將來（即，在接下來的數(shù)天、接下來的數(shù)周或接下來的數(shù)月內(nèi)）經(jīng)歷長期體力活 動不足的人受試者。例如，所述受試者可能計劃接受手術(shù)（夢/^化外科手術(shù)），所述手術(shù)可能 導(dǎo)致在接下來的1、2、3、4、5、6個月等內(nèi)長期體力活動不足。本文中使用的術(shù)語"延長的活 動不足階段"表示持續(xù)3天或更多天的活動不足階段。本文中使用的術(shù)語"體力活動不足" 表示運(yùn)樣的情況或情形：其中受試者很少移動他或她的肢體或軀體。在某些實(shí)施方案中，將 本發(fā)明的方法和系統(tǒng)用在正經(jīng)歷住院治療的受試者上。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)可W用在其活 動受其它人限制的受試者上，例如，被醫(yī)師或其它保健提供者限于邸床休息的受試者。本發(fā) 明的方法和系統(tǒng)可W用在其活動由于外科手術(shù)、損傷、虛弱、脆弱、老年等而受限的受試者 上。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)可W用在其體力活動不足由其自身造成的受試者上，例如所述受 試者處于抑郁中。
[0016] 本文還提供了一種組合物，其用于治療正在經(jīng)歷或預(yù)期在不久的將來經(jīng)歷長期體 力活動不足的受試者中的膜島素抗性。所述組合物包含HMB或其鹽。在某些實(shí)施方案中，所 述受試者正在經(jīng)歷住院治療。在某些實(shí)施方案中，所述受試者的活動被其它人限制，例如， 被醫(yī)師或其它保健提供者限于邸床休息的受試者。在某些實(shí)施方案中，所述受試者由于外 科手術(shù)、損傷、虛弱、脆弱、老年等正在經(jīng)歷長期體力活動不足。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)可W用 在其體力活動不足由其自身造成的受試者上，例如所述受試者處于抑郁中。
[0017] 本文中使用的術(shù)語"治療有效量"應(yīng)當(dāng)理解為表示運(yùn)樣的HMB的量：其在與膜島素 抗性有關(guān)的征狀、并發(fā)癥或病癥中的至少一種的預(yù)防、治療或管理中提供任何治療益處。在 某些實(shí)施方案中，在體力活動不足開始之前，第一次將HMB施用給受試者。在某些實(shí)施方案 中，當(dāng)受試者變得體力活動不足時，即，在受試者變得體力活動不足當(dāng)天或在受試者變得體 力活動不足之后1天或2天內(nèi)，第一次施用HMB。在某些實(shí)施方案中，貫穿整個體力活動不 足階段，將HMB施用給受試者。在某些實(shí)施方案中，在體力活動不足階段之前和貫穿其一部 分或全部，將HMB施用給受試者。在某些實(shí)施方案中，在體力活動不足階段已經(jīng)結(jié)束之后， 將HMB施用給受試者。在某些實(shí)施方案中，將HMB施用給受試者多達(dá)1年。在某些實(shí)施方 案中，將HMB施用給受試者超過1年。
[0018] 在某些實(shí)施方案中，所述受試者是成年人受試者，即，20歲或更老的受試者。在某 些實(shí)施方案中，所述受試者是老年人受試者，即，50歲或更老的人受試者。
[0019] 在某些實(shí)施方案中，施用HMB的量、方式和持續(xù)時間足W減輕在未治療的對照受 試者中與長期體力活動不足一起發(fā)生的C-膚、IGFBP-2和瘦素的循環(huán)水平的增加或減少。 在一個實(shí)施方案中，施用HMB的量、方式和持續(xù)時間足W減輕在未治療的對照受試者中與 長期體力活動不足一起發(fā)生的循環(huán)C-膚水平的增加。在另一個實(shí)施方案中，施用HMB的 量、方式和持續(xù)時間足W減輕在未治療的對照受試者中與長期體力活動不足一起發(fā)生的循 環(huán)瘦素水平的增加。在另一個實(shí)施方案中，施用HMB的量、方式和持續(xù)時間足W減弱在未治 療的對照受試者中與長期體