，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽和0.0 l重量％ 至0. 5重量％的防腐劑的藥物組合物。
[0041] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽和0.0 Ol重量％ 至0.0 l重量％的防腐劑的藥物組合物。
[0042] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽和0.0 l重量％ 至1重量％的防腐劑的藥物組合物。
[0043] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽和0.0 l重量％ 至2重量％的增粘劑的藥物組合物。
[0044] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)直接注 射到眼睛背部施用包含4-漠-5-(2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽的藥物組合物， 其中4-漠-5-(2-咪挫嘟2-基氨基）苯并咪挫在繼施用之后的全身循環(huán)中是不可檢測(cè)的。
[0045] 在本發(fā)明的又一方面，提供了一種降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法 包括通過(guò)直接注射到眼睛背部每日一次地向所述患者的受累眼施用治療有效量的包含 4-漠-5- (2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽的藥物組合物，其中所述受累眼維持低于 所述基線(xiàn)眼內(nèi)壓的眼內(nèi)壓一整天。
[0046] 在形成用于注射施用的組合物時(shí)，將所述藥物組合物配制成包含pH為6. 8至7. 2， 例如約7. 0的約0.Ol%的4-漠-5- (2-咪挫嘟-2-基氨基）苯并咪挫或其鹽，和約0. 45% 至約0. 75 %的氯化鋼和約0. 25 %至約0. 35 %的憐酸氨二鋼；和0. 035 %至約0. 045 %的憐 酸二氨鋼。
[0047] 在形成用于局部施用的組合物時(shí)，藥物組合物優(yōu)選配制成抑為5. 5至8. 0,例如 約6. 9的水溶液。雖然確切的方案由臨床醫(yī)生判斷，但是推薦通過(guò)一天一次或兩次，優(yōu)選一 天一次地在每只眼中放入一滴來(lái)局部施加該溶液?？赡苄枰谟糜诒景l(fā)明方法的眼用制 劑中使用的其它成分包括防腐劑、共溶劑和增粘劑；氯化鋼、氯化鐘、二水氯化巧、六水氯化 儀、棚酸和十水棚酸鋼（作為緩沖劑）W及純化水（Clinical0州Iar化armacologyjimmy D.Bartlett,SiretD.Jaanus, 2008,第 266 頁(yè)）。
[0048] 因此需要防腐劑來(lái)防止使用期間的微生物污染。合適的防腐劑包括：穩(wěn)定的氧氯 復(fù)合物（St油ilizedO巧chlorocomplex)(W商品名化rite?銷(xiāo)售）、穩(wěn)定的二氧化氯、 苯扎氯錠、硫柳隸、氯下醇、對(duì)徑基苯甲酸甲醋、對(duì)徑基苯甲酸丙醋、苯基乙醇、依地酸二鋼 (edetatedisodium)、山梨酸、化amerM，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑巧eviewof 0phthalmology，2001年6月，Robe;rtNoecker,MD)。運(yùn)些防腐劑的常見(jiàn)副作用是灼熱。本 發(fā)明方法提供了使患者暴露于較少防腐劑的改進(jìn)，因?yàn)榕c需要每日施用S劑來(lái)控制高眼內(nèi) 壓的現(xiàn)有技術(shù)a-2腎上腺素能激動(dòng)劑不同，含有4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪 挫-5-胺的組合物一天僅施用一次，或者一天最多施用兩次。通常，對(duì)于在本發(fā)明方法中利 用的組合物，防腐劑的有效濃度范圍將為0.OOl重量％至1重量％，優(yōu)選0.Ol重量％至〇. 5 重量％。尤其，穩(wěn)定的氧氯復(fù)合物(^Purire將在0.OOl重量％至0.Ol重量％的范圍內(nèi)。
[0049] 本發(fā)明組合物中的表面活性劑或其它合適的共溶劑可W增強(qiáng)該組合物的組分的 溶解度。此類(lèi)共溶劑包括聚山梨醇醋20、60和80、Pluronic?F-68、F-84和P-103、環(huán)糊 精、Solutol,或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑。通常，此類(lèi)共溶劑W0.Ol重量％至2重 量％的水平采用。
[0050] 增加至高于原始水性溶液的粘度的粘度可能是理想的，W增加活性化合物的眼部 吸收、降低在調(diào)配該制劑時(shí)的變異性、減少該制劑的混懸液或乳液組分的物理分離，和/或 在其它方面改進(jìn)該眼用制劑。此類(lèi)增粘劑包括W下作為實(shí)例：聚乙締醇、聚乙締化咯燒酬、 甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素、徑乙基纖維素、簇甲基纖維素、徑丙基纖維素，或本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的其它試劑。此類(lèi)試劑通常W0.Ol重量％至2重量％的水平采用。
[0051] W下制劑是用于在表明需要治療與青光眼相關(guān)的高眼內(nèi)壓時(shí)局部使用的本發(fā)明 代表性眼用組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，將4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺 游離堿溶解在無(wú)菌蒸饋水中，加入鹽酸并原位形成該化合物的鹽酸鹽。用氨氧化鋼滴定該 溶液，直至該溶液的抑達(dá)到8. 0。4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺的最終 濃度為1重量％。在另一個(gè)實(shí)施例中，將4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺 游離堿溶解在含有棚酸、苯扎氯錠和甘油的無(wú)菌蒸饋水中。
[0052] 由于漠莫尼定、4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺和右美托咪定的 化學(xué)相似性和藥物動(dòng)力學(xué)特性，預(yù)期繼玻璃體內(nèi)大劑量注射到眼睛背部之后，運(yùn)些分子將 具有相似的行為。然而，當(dāng)W等摩爾濃度經(jīng)前房?jī)?nèi)施用到血壓正常的兔時(shí)，出乎意料地是 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺比漠莫尼定和右美托咪定更強(qiáng)效至少50 倍。
[0053] 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺具有無(wú)法由文獻(xiàn)或結(jié)構(gòu)信息預(yù)期 的出人意料地有效的IOP降低效果。
[0054] 4-漠基-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺的大劑量IC注射表現(xiàn)出與漠 莫尼定不同的特性（在圖1中示出）。此外，當(dāng)W等摩爾濃度進(jìn)行玻璃體內(nèi)（IVT)施用時(shí)， 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺也表現(xiàn)出與漠莫尼定不同的特性。（在圖 2中示出）。出人意外的是，盡管具有高度的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)相似性，4-漠-N-咪挫燒-2-亞 基-I-H-苯并咪挫-5-胺通過(guò)前房?jī)?nèi)和玻璃體內(nèi)途徑時(shí)均優(yōu)于漠莫尼定。 陽(yáng)化5] 本發(fā)明主張4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)出 乎意料和有效地降低IOP并利用玻璃體內(nèi)和前房?jī)?nèi)給藥充分管理IOP壓力。
[0056] 本發(fā)明設(shè)及，但不限于4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺的急性大 劑量或長(zhǎng)期使用W降低青光眼和其它眼科疾病的IOP。
[0057] 本發(fā)明的范圍不受示例性實(shí)施方案限制，運(yùn)些示例性實(shí)施方案僅意在用作對(duì)本發(fā) 明具體方面的闡釋。在仔細(xì)閱讀最初提交的說(shuō)明書(shū)（包括權(quán)利要求書(shū)）后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員將會(huì)意識(shí)到除了本文公開(kāi)的修改之外的對(duì)本發(fā)明的各種修改。所有此類(lèi)修改都意圖落在 所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。 陽(yáng)05引 實(shí)施例1
[0059] 本實(shí)施例顯示了與漠莫尼定和右美托咪定相比，含有4-漠-N-咪挫燒-2-亞 基-I-H-苯并咪挫-5-胺的組合物的眼內(nèi)壓降低作用。結(jié)果列于圖1。如圖1所示，用 4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪挫-5-胺進(jìn)行大劑量IC注射的兔（n= 6)的眼內(nèi) 壓比漠莫尼定和右美托咪定更有效。 W60] 實(shí)施例2
[0061] 本實(shí)施例顯示了與漠莫尼定和右美托咪定相比，含有4-漠-N-咪挫燒-2-亞 基-I-H-苯并咪挫-5-胺的組合物的眼內(nèi)壓降低作用。結(jié)果列于圖2。如圖6所示，W等 摩爾濃度經(jīng)玻璃體內(nèi)（IVT)施用到兔（n= 12) ,4-漠-N-咪挫燒-2-亞基-I-H-苯并咪 挫-5-胺比漠莫尼定更強(qiáng)效且更有效。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)直接注射到眼睛向有需要的患者的受累 眼施用作為單次劑量的治療有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其 鹽的藥物組合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)玻璃體內(nèi)途徑施用所述包含4-溴-5-(2-咪 唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其鹽的藥物組合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)前房?jī)?nèi)途徑施用所述包含4-溴-5-(2-咪唑 啉2-基氨基）苯并咪唑或其鹽的藥物組合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受累眼的眼內(nèi)壓維持低于所述基線(xiàn)眼內(nèi)壓的 眼內(nèi)壓至少六（6)小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包含0.Ol重量％至5重量％的 4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑或其鹽。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包含0. 15重量％至1重量％的 4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑或其鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物包含0. 0001重量％至0. 001重量％的 4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑或其鹽。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中4-溴-5- (2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑在繼施 用之后的所述全身循環(huán)中是不可檢測(cè)的。9. 一種降低有需要的患者的眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)注射到眼睛背部每日一 次向所述患者的受累眼施用治療有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基）苯并咪唑 或其鹽的藥物組合物，其中所述受累眼維持低于所述基線(xiàn)眼內(nèi)壓的眼內(nèi)壓一整天。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述組合物一天施用一次。11. 一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)前房?jī)?nèi)途徑向有需要的患者的受累眼 施用作為單次劑量的治療有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其鹽 的藥物組合物。12. -種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括通過(guò)玻璃體內(nèi)途徑向有需要的患者的受累 眼施用作為單次劑量的治療有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基）苯并咪唑或其 鹽的藥物組合物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括向患者的受累眼施用作為單次劑量的治療有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其鹽的藥物組合物，其中所述受累眼具有低于基線(xiàn)的眼內(nèi)壓。
【IPC分類(lèi)】A61K31/4184
【公開(kāi)號(hào)】CN105188700
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480015373
【發(fā)明人】J·E·多納羅, D·W·吉爾, M·I·蒂巴斯
【申請(qǐng)人】阿勒根公司
【公開(kāi)日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2014年3月12日
【公告號(hào)】CA2900671A1, EP2968277A1, US20140275197, WO2014159576A1