顱部的藥物遞送的制作方法
【專利說明】煩部的藥物遞送
[000。 發(fā)明背景
[0002] 最常用于投與藥物的途徑是經(jīng)口、肌肉、皮下、靜脈W及經(jīng)皮投與。每個(gè)途徑各自 有自身的缺點(diǎn)。例如，經(jīng)口投與的藥物會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)酷的條件，包括曝露于胃酸W及消化酵素 中，甚至在其進(jìn)入血流之前，還需經(jīng)過腸道、肝口靜脈系統(tǒng)W及肝。消化系統(tǒng)W及首度代謝 可能會(huì)大幅地減低藥物的活性。結(jié)果，需服用更高劑量的藥物，導(dǎo)致不期望的副作用。即使 服用高劑量的藥物，但在許多情況下，藥物可能仍無法達(dá)到標(biāo)的組織，諸如腦、頭W及頸。眼 睛內(nèi)部W及后面的區(qū)域，也是身體中藥物效力難W到達(dá)的區(qū)域的例子。
[0003] 典型地，眼藥水或軟膏形式的眼科藥物施用于眼睛前面，其設(shè)計(jì)成使眼睛免受外 來物質(zhì)之害。W此方法投與的藥物不會(huì)到達(dá)眼睛的內(nèi)部或后面。更重要地，其它典型的藥 物遞送途徑，無法讓藥物在標(biāo)的腺體或組織中，引起所期望的治療效果。
[0004] 注射藥物可立即進(jìn)入循環(huán)，但可能會(huì)有不期望的全身性作用。
[0005] 穿皮的遞送方法容許藥物直接透過皮膚吸收。凝膠、乳液、乳霜W及貼片方便使 用，且可有效的用于藥物的穿皮遞送。然而，目前的穿皮遞送途徑，不是用于遞送藥物至引 發(fā)局部作用，就是進(jìn)入血液循環(huán)。
[0006] 經(jīng)由W上所述的所有途徑投與的藥物，均是進(jìn)入血流中。此外，循環(huán)中的藥物不總 是可到達(dá)身體的所有的區(qū)域。例如，許多藥物無法通過血-腦障壁。也很難遞送藥物至身 體中血管不豐富的區(qū)域。
[0007] 需要有新的藥物投與途徑，其容許投與較低的劑量，且容許藥物進(jìn)入身體中不易 治療的區(qū)域，諸如腦、眼睛W及其它頭頸區(qū)域。
[000引發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種遞送藥物的方法，其可快速地作用在個(gè)體的煩部神經(jīng)。 該方法包括下列步驟：獲得包括該藥物W及藥學(xué)上可接受的賦形劑的局部組合物，W及施 用該局部組合物至該個(gè)體的不包括眼睛的眼險(xiǎn)部分的顏面區(qū)域。
[0010] 在一具體實(shí)施方案中，提供一種通過投與大麻素至該個(gè)體，來治療口咽吞咽困難 的方法。該大麻素局部投與至該個(gè)體的不包括眼睛的眼險(xiǎn)部分的顏面區(qū)域。
[0011] 還提供一種用于治療具有由親神經(jīng)性微生物（如，病毒、細(xì)胞、真菌或霉菌）介導(dǎo) 的疾病的方法。在此方法中，抗微生物制劑，如抗病毒、抗細(xì)菌或抗真菌，局部投與至該個(gè)體 的不包括眼睛的眼險(xiǎn)部分的顏面區(qū)域。
[0012] 在另外的方面，公開一種用于治療眼科疾病或病況的方法。該方法的進(jìn)行，是通過 局部投與有效量的藥物組合物至需要治療的個(gè)體，將其施用在不包括眼睛的眼險(xiǎn)部分的顏 面區(qū)域。可治療的眼科疾病或病況是青光眼、過敏性結(jié)膜炎、眼睛型酒渣鼻、視網(wǎng)膜血管炎、 大瘤性類天瘤瘡、黏膜的天瘤瘡樣、修格連氏癥候群、表層鞏膜炎、鞏膜炎、眼色素層炎、視 神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變、疼痛、干眼癥、黃斑部退化、糖尿病視網(wǎng)膜病變、單純瘤疹性角 膜炎或眼內(nèi)炎。
[0013] 還提供的是一種用于治療口咽性吞咽困難的局部藥學(xué)組合物。該組合物包括大麻 素W及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該組合物提供大麻素的劑量從0.Img至20mg。
[0014] 一個(gè)或多個(gè)具體實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容述于下列的描述W及實(shí)施例中。在數(shù)個(gè)具體 實(shí)施方案的詳細(xì)的說明W及權(quán)利要求后，其它的特征、目的W及優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。
[001引詳細(xì)描述
[0016] 在此公開一種創(chuàng)新的煩部藥物遞送途徑，其中局部、鼻、皮內(nèi)或皮下藥物遞送，會(huì) 激活煩部神經(jīng)，如=叉神經(jīng)W及顏面神經(jīng)，提供一種用于治療或可能治愈無法輕易地透過 血管系統(tǒng)治療的疾病W及病況的新的用藥程序。該局部組合物可含有濃度從約0.Ol重 量％至約80重量％的活性藥物。任何W下所述的藥物，均可用業(yè)界已知的適當(dāng)?shù)馁x形劑配 審IJ。配方可為，如，液體或半固體、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、洗劑、軟膏或貼片。遞送 可為簡(jiǎn)單的，或由電流或其它電物理裝置積極輔助的。該藥品的投與，可通過將其施用在前 額。在替代具體實(shí)施方案中，該藥品可經(jīng)電離子透入法，或經(jīng)皮下或皮內(nèi)注射至前額投與。
[0017] 本發(fā)明的組合物可局部施用于顏面部，眼睛的眼險(xiǎn)部分外的區(qū)域。眼睛的眼險(xiǎn)部 分意指與眼輪應(yīng)肌群的眼險(xiǎn)組成相關(guān)聯(lián)的眼睛周圍區(qū)域。眼險(xiǎn)的肌肉組成，從眼險(xiǎn)初帶開 始，往眼睛之上W及下繞，至眼睛的外側(cè)角，形成繞著眼睛的同屯、圓。眼睛的眼險(xiǎn)部分因此 意指眼睛四周的顏面表面，其對(duì)應(yīng)于位在顏面皮膚下面的眼輪應(yīng)肌的眼險(xiǎn)組成的位置。運(yùn) 些區(qū)域的非限制例子包括，例如，眉毛W上的前額；眉毛終端與發(fā)線的間的顛區(qū)，包括顛區(qū)、 上臉頰或鼻側(cè)或鼻梁。在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物施用于前額。在另一具體實(shí) 施方案中，該組合物施用于一或二個(gè)顛區(qū)。在另外的具體實(shí)施方案中，該組合物施用于上臉 頰。在另一具體實(shí)施方案中，該組合物施用于一或二邊鼻側(cè)或鼻梁。在一具體實(shí)施方案中， 該組合物同時(shí)或依序（時(shí)間上相近或相隔較遠(yuǎn)）施用于顏面上的一或二個(gè)區(qū)域。例如，該 組合物可施用于前額，同時(shí)或在下個(gè)指示時(shí)間另外施用于顛區(qū)，不管此下個(gè)指示時(shí)間是同 一天還是不同天。在一具體實(shí)施方案中，該組合物每次施用時(shí)，均施用于相同的顏面區(qū)域。 在另一具體實(shí)施方案中，該組合物施用于煩骨，除了眼睛的眼險(xiǎn)部分之外的任何區(qū)域。在另 外的具體實(shí)施方案中，該組合物可經(jīng)鼻內(nèi)，施用于鼻子內(nèi)側(cè)的黏膜上。
[0018] 不期望受理論的限制，一般認(rèn)為局部施用藥物或其它化合物至前額W及顛區(qū)，可 產(chǎn)生快速的遞送和/或作用，即，在10分鐘的內(nèi)，透過腦神經(jīng)，包括第V對(duì)叉神經(jīng)）、第 VII對(duì)（顏面神經(jīng)）、第I對(duì)、第II對(duì)、第HI對(duì)、第IV對(duì)、第VI對(duì)、第VIII對(duì)、第IX對(duì)、第 X對(duì)、第XI對(duì)W及第Xn對(duì)腦神經(jīng)，或快速的進(jìn)入血管系統(tǒng)的微循環(huán)。一般還認(rèn)為，經(jīng)煩部 遞送的藥物快速的作用，歸因于藥物透過前額的皮膚吸收，經(jīng)屬于皮膚中神經(jīng)終端的受體 攝入，然后引發(fā)腦中的信號(hào)傳遞。之后腦會(huì)因應(yīng)該藥物，送出適當(dāng)?shù)男畔⒅翗?biāo)的肌肉、腺體 W及器官。遞送至腦神經(jīng)的藥物，可在由該神經(jīng)支配的器官或腺體上發(fā)揮其作用。因觀察 到受損、切斷或受病毒，如，親神經(jīng)性病毒，感染的神經(jīng)，可用W上所述的方法治療，證實(shí)了 此藥物遞送途徑的另一優(yōu)點(diǎn)。此外，與全身性遞送所需的劑量相比，小很多的劑量即可產(chǎn)生 效力，因此提高了安全性。
[0019] 煩部藥物遞送方法可有利地用于治療包括，但不限于下列的疾病W及病況：CNS 疾病，諸如創(chuàng)傷性腦部損傷W及神經(jīng)退化性疾病；疼痛，特別是無法有效地用目前的疼痛藥 物治療的神經(jīng)性疼痛；眼睛疾病W及病況；W及親神經(jīng)性微生物的感染。在此使用的微生 物意指病毒、細(xì)菌、真菌或霉菌。該方法當(dāng)在哺乳動(dòng)物，包括，但不限于，狗W及人類，上實(shí)施 時(shí)，特別有效。
[0020] 與典型的方法相比，所公開的煩部藥物遞送方法的優(yōu)點(diǎn)中之一是，較低劑量的藥 物即可產(chǎn)生治療效果，從而使副作用降至最低。還發(fā)現(xiàn)，W全身性方式投與沒有效力的藥物 劑量，W煩部方式施用時(shí)卻有效。該遞送途徑很方便，可投與至無法口服藥物的人。其還比 注射簡(jiǎn)單，且可精確地投藥。與全身性投藥相比，經(jīng)煩部遞送的藥物的作用較快，使得藥物 半衰期較不相關(guān)。該方法還使能夠免除玻璃體內(nèi)注射，運(yùn)很痛且危險(xiǎn)。
[0021] 該煩部遞送方法，還容許投與較大彈性的藥物組合。例如，典型地在一天的不同時(shí) 間服用的藥物，可同時(shí)經(jīng)由煩部遞送方法投與。更明確地說，必須在空腹時(shí)服用的藥物，可 與必須在飯用服用的藥物一起投與。此外，多種藥物療程的藥物，可簡(jiǎn)單地經(jīng)煩部方式一起 投與。例如，許多被指示多種藥物的年紀(jì)大的病人，會(huì)忘記服用一或多個(gè)所指示的藥物。煩 部遞送方法可用于一次遞送所指示的藥物組合，因此避免意外的遺漏。提供單一藥物組合， 還可避免藥物混亂。煩部遞送還可避免藥物刺激的問題，如與典型的遞送方法相關(guān)的胃痛。
[0022] 如上所提及的煩部遞送方法，具有快速W及同時(shí)遞送藥物的優(yōu)點(diǎn)。此優(yōu)點(diǎn)可開 發(fā)用于治療成癒或用于逐漸遞減藥物劑量。例如，接受高劑量地塞米松（dexamethasone) 治療的病人，常無法在沒有于低劑量下遭受嚴(yán)重副作用的情況下，戒斷該藥物?？山?jīng)煩 部一起施用劑量逐漸遞減的地塞米松W及劑量漸增的氨皮質(zhì)酬，來緩減逐漸遞減的副作 用。在另一例子方面，可于對(duì)藥物，如鴉片，成癒的個(gè)體，煩部投與劑量漸減的下丙諾非 化upreno巧hine)，直到完全脫離戒斷。
[0023] 許多難W治療或的前無法治療的病況，可有利的用在此所述的方法治療。
[0024]例如，可經(jīng)煩部投與黃體激素或合成黃體激素，來控制疼痛、發(fā)炎W及渺青。還可 經(jīng)煩部的方法遞送黃體激素，來治療干眼癥。黃體激素還可減少與載隱形眼鏡相關(guān)的不適、 發(fā)紅W及刺激感。經(jīng)煩部投與的黃體激素可預(yù)防或降少載隱形眼鏡所導(dǎo)致的細(xì)胞受損W及 發(fā)展成干眼癥的風(fēng)險(xiǎn)。黃體激素的作用還可使載隱形眼鏡的人，增加載隱形眼鏡的持續(xù)時(shí) 間。
[00巧]黃體激素可經(jīng)煩部的方法遞送，來刺激審美目的的睫毛W及眉毛的生長，W及用 于治療睫毛脫落，即，與身體狀況或藥物治療相關(guān)的掉眉毛或睫毛。
[0026] 睫毛脫落視病因而定，可為瘤痕型或非瘤痕型。瘤痕型睫毛脫落典型是W毛囊單 元移植治療。局部黃體激素組合物的煩部施用，可減少或排除此手術(shù)介入的必要。
[0027] 與睫毛脫落相關(guān)的病況包括，但不限于，異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、層狀魚鱗 癖、牛皮癖、額纖維化秀發(fā)、眉瘤痕性紅斑、玫瑰瘦瘡、休止期脫發(fā)、毛囊性黏蛋白病、皮膚類 肉狀瘤癥、圓形秀、盤狀紅斑性狼瘡、額頂