交聯(lián)聚合物材料的血液相容性修飾劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年4月1日提交的美國臨時申請No. 61/806,990的權益，其全 部內容通過引用并入本文。 陽00引政府權利
[0004] 該材料基于由DARPA和SSCPacific根據合同No.N66001-12-C-4199支持的工作。 因此，美國政府可在本文中所述的發(fā)明中具有權利。
技術領域 陽0化]本發(fā)明設及通過使用經血液相容性修飾的交聯(lián)聚合物材料而可用于W下一個 或更多個方面的方法：延長血液、血液制品化Ioodpro化Ct)或生理流體（physiologic fluid)的貨架期（shelflife);維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度；W及除去血 液、血液制品或生理流體中不期望的分子。
【背景技術】
[0006] 輸入全血或全血衍生物（"血液制品"）確實是患有從重度創(chuàng)傷到手術到癌癥之一 系列病癥的患者的生命線。根據美國紅十字會（AmericanRed化0SS)，在美國每年進行超 過1400萬次的濃縮紅細胞（packedredbloodcell,pRBC)輸入，其中平均每10次US醫(yī) 院的住院中就有1次需要輸血。每年施用類似數量的全血之其他級分或血液制品（例如血 小板、白細胞、血漿、白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和冷沉淀物（UToprecipitate))的輸 入。對血液的迫切需求已擴展至軍隊，其中血液運輸和儲存的后勤是復雜的并且在伊拉克 自由行動的perationIraqi化eedom)期間，所有住院中的8%需要大量輸血（定義為在最 初的24小時內需要超過10個單元的血液）。在本文中，將全血及血液制品統(tǒng)稱為"血液"。
[0007] 血液具有有限的壽命。典型的pRBC單兀具有僅42天的可用壽命而血小板必須在 捐贈后5天內使用。加上對血液的高需求，運已導致周期性的血液短缺。但是，很多醫(yī)學 專家認為新鮮血液應當甚至更早地在2至4周內使用?；仡櫺匝芯恳寻凳据斪?陳舊"血 液提高非溶血性輸血反應（例如發(fā)熱、輸血相關急性肺損傷（trans化Sionrelatedacute lunginjury,TRALI)、輸血相關性呼吸困難（transfusionassociateddyspnea,TAD)、變 態(tài)反應、感染、死亡及其他并發(fā)癥）的風險。在運些研究中的一項研究中，濃縮紅細胞單元 每老化1天，住院患者死亡的風險就提高2%。因為運一點，延長血液制品的可用壽命并提 高血液的質量將是有益的。
[0008] 經由體外治療或輸血相關性產品的血液純化技術依賴于所使用材料的血液相容 性。在一些情況下（Insomeen化es)，可在體外血液灌流系統(tǒng)中使用血液相容性吸附劑，利 用吸附劑來處理血液中的細菌毒素或其他毒素。標準的血液透析、血液過濾和炭血液灌流 技術在其所除去的毒素方面受到限制。經改善的系統(tǒng)將有益于使用領域。
[0009] 自古代W來，活性炭（即被加工成高度吸附身體的消化系統(tǒng)中的顆粒和氣體的純 碳形式）就一直被用于治療多種疾病，包括中毒。去除毒素之性能得W改善的生物相容性 和血液相容性系統(tǒng)對醫(yī)療行業(yè)也將是有利的。

【發(fā)明內容】

[0010] 在一些實施方案中，本發(fā)明設及處理血液、血液制品、血漿或生理流體W提供W下 至少一方面的方法：（i)延長血液、血液制品或生理流體的貨架期，（ii)維持新血液、血液 制品或生理流體的新鮮度，W及（iii)除去血液、血液制品或生理流體中不期望的分子；所 述方法包括使血液、血液制品或生理流體與吸附劑接觸，所述吸附劑主要是多種固體形式 并且包含交聯(lián)聚合物材料，所述交聯(lián)聚合物材料具有多個與所述交聯(lián)聚合物材料表面連接 的（1)兩性離子部分和（2)低聚（乙二醇）部分中的至少一種。
[0011] 優(yōu)選的吸附劑包含通過使交聯(lián)劑與一種或更多種W下可聚合單體反應獲得的交 聯(lián)聚合物材料：二乙締基苯、苯乙締、乙基苯乙締、丙締臘、甲基丙締酸下醋、甲基丙締酸辛 醋、丙締酸下醋、丙締酸辛醋、甲基丙締酸十六燒醋、丙締酸十六燒醋、甲基丙締酸乙醋、丙 締酸乙醋、乙締基甲苯、乙締基糞、乙締基芐基醇、乙締基甲酯胺、甲基丙締酸甲醋和丙締酸 甲醋。
[0012] 在某些實施方案中，兩性離子部分包含一個或更多個簇基甜菜堿和橫基甜菜堿兩 性離子部分。一些優(yōu)選的組合物包含至少一個下式的兩性離子部分：
U.
[0014] 一些優(yōu)選的方法包括運樣的組合物，其中低聚（乙二醇）部分包含至少一個下式 的基團：
[0016] 其中，n是3至8的整數。
[0017] 在某些方法中，所述固體形式是多孔的。一些固體形式的特征在于具有IOi至1化000:1孔尺寸的總容積大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物的孔結構；其中交聯(lián)聚合物 材料之直徑為10A至3,000i的孔容積與直徑為剝撕A至3辦0〇1的孔容積的比 例小于7 :1，并且其中交聯(lián)聚合物材料之直徑為IOl至3,000A的孔容積與直徑為 IOl至咬(MM)A的孔容積的比例小于2:1。
[0018] 在另一個實施方案中，聚合物包含直徑為0.1微米至2厘米的顆粒。某些聚合物 是粉末、珠或者其他規(guī)則或不規(guī)則形狀的顆粒的形式。一些聚合物的孔結構使得50A至 1化000A孔尺寸的總孔容積大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物。在一些實施方案中，聚 合物具有使得50A至1化〇〇〇 乂孔尺寸的總孔容積大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物的 孔結構；其中聚合物之彿1至1化獅Ol(孔徑）的孔容積與沸0:1至利)〇〇A(孔 徑）的孔容積的比例小于200 : 1，并且聚合物之SO\至3,000A(孔徑）的孔容積與 i,oooA至義000基（孔徑）的孔容積的比例大于2〇 :1。
[0019] 在一些方法中，所述不期望的分子是見于儲存的血液和血液制品中的生物活性 分子化iologicallyactivemolecule,BAM)、生物應答調節(jié)劑化iologicalresponse modifier,BRM)、溶血產物、膜產物或細胞降解產物、毒素、藥物、抗體、航病毒（prion)及類 似分子。在某些方法中，所述生物活性分子包含炎癥介質和刺激物（stimulator)。在一些 實施方案中，所述炎癥介質和刺激物包含細胞因子、一氧化氮、血栓燒類、白=締類、血小板 活化因子、前列腺素類、糖蛋白、激膚化inin)、激膚原化ininogen)、補體因子、細胞黏附分 子、超抗原、單核因子（monokine)、趨化因子、干擾素、自由基、蛋白酶、花生四締酸代謝物、 前列環(huán)素、P內啡膚、屯、肌抑制因子、花生四締酸乙醇胺（anandimide)、2-花生四締酷基甘 油（2-arachadonylglyce;rol)、四氨生物蝶嶺、血清素、組胺、緩激膚化radykinin)、可溶性 CD40配體、生物活性脂質、氧化脂質、血紅蛋白、紅細胞顆粒、膜或細胞成分、生長因子、糖蛋 白、航病毒、毒素、內毒素、藥物、血管活性物質、夕悚抗原、微泡和抗體。
[0020] 優(yōu)選的方法包括其中兩性離子部分和低聚（乙二醇）部分與交聯(lián)聚合物材料的表 面共價鍵合的那些。在一些實施方案中，兩性離子部分和低聚（乙二醇）部分通過具有橫 基甜菜堿基團之締鍵式不飽和兩性離子單體與交聯(lián)聚合物材料之表面上存在的不飽和基 團的自由基聚合（radicalpolymerization)與交聯(lián)聚合物材料的表面共價結合。
[0021] 可使得吸附劑體內（invivo)或離體（exvivo)吸附來進行本發(fā)明的方法。 在某些方法中，吸附劑被容納在適合儲存的血液、血液制品或生理流體的合規(guī)性容器 (compliantcontainer)中，并且吸附劑在合規(guī)性容器中基本上是自由流動的。在另一些方 法中，吸附劑被攝取或經直腸施用