一種抗癌中藥無糖顆粒劑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及中成藥，具體涉及一種抗癌中藥無糖顆粒劑的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是嚴重危害人類健康的惡性疾病，我國每年因惡性腫瘤死亡的人數(shù)占全國總 死亡人數(shù)的17.9%。長期以來惡性腫瘤的主要診治手段為手術或放化療，但是不僅存在治 愈率低，復發(fā)率高的問題，而且放化療所帶來的患者全身性免疫機能失控和胃腸道功能反 應增加等副作用也很大。中醫(yī)藥歷史悠久，它是歷代醫(yī)學家、醫(yī)生和民眾從長期實踐中總結 出來的寶貴財富。中藥內含有人體需要的多種微量元素和多種有機物質，富含人體生長和 維持能量不可缺少的多種物質，且中成藥具有無毒副作用，服用安全的優(yōu)點。因此，中醫(yī)藥 療法以它特有的價格低、應用廣、療效好、無毒或少毒、無耐藥性、無殘留藥害、無副作用的 美名被眾多醫(yī)學專家所推崇，被腫瘤專家和醫(yī)生所采用，市場對有效治療惡性腫瘤的中成 藥制劑需求量很大。
[0003] 在現(xiàn)代中藥制劑的研究過程中，傳統(tǒng)的方法是使用蔗糖、葡萄糖等作為甜味劑，但 是由于其高卡熱、易引起幼兒齲齒、不適于糖尿病人使用等缺陷已經(jīng)漸漸無法滿足市場的 需求；而現(xiàn)代中藥制劑在盡量少用或不用糖作為輔料的新產(chǎn)品已是一個重要課題。而把中 藥濕浸膏真空干燥，干燥后的干浸膏粉碎成細粉，再加入適量的賦形劑及矯味劑，制成無糖 型顆粒劑，是一個很好的顆粒劑成型方法。無糖型顆粒劑是對有糖型顆粒劑的一項重要補 充。
[0004] 然而，由于中草藥所含成分十分復雜，既有有效成分，又有無效成分和有毒成分， 為了提高中草藥的治療效果，就要盡最大限度提取有效成分，去除無效成分及有毒成分。因 此，中草藥提取對于提高中藥制劑的內在質量和臨床療效最為重要。但常用的提取方法(如 煎煮法、回流法、浸漬法、滲漉法等)在保留有效成分、去除無效成分方面，存在著有效成分 損失大、周期長、工序多、提取率不高等缺點。
[0005] 為了解決現(xiàn)有技術存在的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種抗癌中藥無糖顆粒劑的制 備方法。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種抗癌中藥無糖顆粒劑的制備方法。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的： 一種抗癌中藥無糖顆粒劑的制備方法，步驟為： (1) 準確稱取下列重量份的各組分： 黃芩5 淫羊藿4 女貞子5 何首烏4 地黃4 茜草 3 黃精 4 人參 1 ; (2) 將黃芩和人參混合粉碎成100~200目粗粉，采用超臨界CO2萃取法提取，收集 萃取液，藥渣另器收集； (3) 將步驟（2)收集的藥渣采用微波法提取，收集提取液，藥渣另器收集； (4) 將淫羊霍、女貞子、地黃、茜草、黃精、何首烏混合后粉碎成25~60目粗粉，再與步 驟（3)收集的藥渣混合，加3~15倍重量水浸泡2-5h，煎煮1~5次，每次1~3h，合并煎 液； (5) 將步驟（2)收集的萃取液、步驟（3)收集的提取液，和步驟（4)得到的煎液合并后過 濾，在濾液中加入1~4倍的50~70%乙醇溶液，靜止沉降除去醇不溶物，回收去除乙醇， 減壓濃縮至相對密度為1. 30~1. 40的清膏； (6) 將清膏按照常規(guī)方法制成顆粒，干燥即得。
[0008] 進一步地，步驟（2)所述的萃取壓力20~40MPa，萃取溫度35°C~50°C，萃取時 間2~5h，夾帶劑為40~70%無水乙醇，夾帶劑體積為1. 5-2. 5倍，通過該萃取工藝，黃芩 苷和人參皂干的提取率最高。
[0009] 步驟（3)所述的微波法提取，是將步驟（2)收集的藥渣中加入藥渣重量20~35倍 的水，浸泡1~3h后，在微波功率100~200W條件下，微波處理1~5min后，收集提取液。
[0010] 所述的步驟（6)是將1-3:1的清膏和矯味劑倒入容器中，加入熱水，矯味劑和水 的重量比為2~2. 5:100,攪拌均勻，冷卻放置室溫，制成顆粒，干燥即得；其中所述的矯味 劑是將甜菊素、糊精、(6-環(huán)糊精=〇. 18 :9:3混合均勻，加水和粘合劑，制成濕顆粒，50°C~ 60°C干燥后制得的顆粒矯味劑。制劑成型工藝是將藥物半成品與輔料進行加工處理，制成 制劑，形成最終產(chǎn)品的過程，在制備過程中，影響顆粒成型效果的主要因素有，清膏與稀釋 劑糊精的比例、與矯味劑的含量，P _環(huán)糊精影響增強成品的口感，保護用藥安全性。本發(fā)明 將甜菊素和適量糊精、0 -環(huán)糊精混合均勻，加入適量水加粘合劑，50~60°C，噴霧流化制 粒干燥，制成中藥配方顆粒矯味劑，再將清膏和矯味劑倒入容器中，加入熱水，攪拌均勻， 冷卻放置室溫，制成顆粒，干燥；或包薄膜衣，制成包衣顆粒。
[0011] 天然植物水提液除了含有提取成分外，還含有淀粉、蛋白質、果膠、樹膠、樹脂、黏 液質等；在煎煮過程這些物質容易發(fā)生變化，形成水不溶物，使提取液呈混懸狀態(tài)，并影響 提取液的濾過速度。因此，本發(fā)明使用界二氧化碳萃取、微波助提法和水煎法相結合的方法 制得本發(fā)明產(chǎn)品。
[0012] 本發(fā)明相比現(xiàn)有技術，取得了以下進步： (1)黃芩、人參的提取率高：在黃芩、人參粒度100~200目、原料質量相同的條件下， 對比本發(fā)明黃芩、人參提取與傳統(tǒng)水煎法提取的有效成分的提取率， 提取率如表1所示， 表1
黃芩的主要有效成分為黃芩苷，其化學結構屬于黃酮類；人參的主要有效成分為人參 草苷,這些物質對熱是不穩(wěn)定的，如果溫度過高或加熱時間過長,會使成分分解或破壞。本 發(fā)明采用的超臨界二氧化碳萃取一一微波助提法適用于熱敏性成分，解決上述問題導致的 黃芩有效成分提取率低的問題。本發(fā)明以中等濃度的乙醇水溶液不僅作為夾帶劑還可以增 加黃芩苷、人參皂苷的溶解性，也可以增強易水解成分的穩(wěn)定性，達到殺酶保苷的效果。如 果使用低濃度乙醇，由于極性較大，雜質的溶出量大大增加，黃芩苷等易被黃芩本身的酶水 解；高濃度乙醇極性較小，適于藥材中揮發(fā)油等的溶出，且在大生產(chǎn)中耗材多，成本大，因而 采用40%-70%的乙醇溶液。超臨界二氧化碳流體萃取法可以在接近室溫及CO 2氣體籠罩下 進行提取，以有效地防止了熱敏性物質的氧化和逸散。微波輔助提取技術是微波和傳統(tǒng)的 溶劑萃取法相結合形成的一種新的萃取方法，為目前公認的綠色樣品預處理技術之一。
[0013] 本發(fā)明從降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟效益的角度出發(fā)，采用超臨界二氧化碳流體萃 取法 微波助提法，大大提尚黃零苷的提取率。超臨界二氧化碳流體萃取法對尚相對分 子質量物質難以有效提取，微波助提法補充了超臨界二氧化碳流體萃取法的不足，可以在 短時間內使藥材中的酶滅活，避免長時間高溫引起的樣品分解。
[0014] (2)半成品質量控制 取適量半成品顆粒，用固定漏斗法測定休止角，結果如表2所示， 表2
稱取一定量的半成品顆粒，裝入IOmL量筒中，以一定高度落下(盡可能控制高度一致)， 使松緊適宜，以重量及容積計算其堆密度，結果如表3所示， 表3
取底部盛有NaCl過飽和溶液的玻璃干燥器，干燥器內置一稱量瓶，放入25°C恒溫干燥 箱內恒溫24h，此時干燥器內的相對濕度為75%。取樣品5g，精密稱定，置稱量瓶中，將盛皿 蓋打開，與25°C恒溫干燥箱內保存，每隔一定時間稱重一次，計算個時間的吸濕百分率，結 果如表4所示， 表4
按中國藥典2010版一部附錄IC顆粒劑制劑通則要求對本發(fā)明產(chǎn)品的裝量差異、溶化 性、水分、粒度、微生物限度進行檢查，結果均符合規(guī)定，見表5所示， 表5
(2)傳統(tǒng)的中藥顆粒劑大都以蔗糖作為賦形劑和矯味劑，而蔗糖本身存在種種弊端， 具有引濕性，用量過多不僅會使制粒困難，過多攝入會誘發(fā)或導致肥胖、齲齒、高血壓、冠心 病、糖尿病等疾病。本發(fā)明選用甜菊素作為矯味劑，具有高甜度、低熱量、不致齲、安全無毒、 甜味純正、物理性質穩(wěn)定的優(yōu)點，而且其最大特點是非代謝性，在體內不產(chǎn)生熱量，不易被 微生物酵解，不會引起美拉德褐色反應，有較好的耐熱性與穩(wěn)定性。
[0015] (4)環(huán)糊精的立體結構是環(huán)狀中空圓筒形，筒內為疏水區(qū)，由于這種筒形結構，使 得形狀和大小合適的疏水性藥物分子或官能團能嵌入籠形分子的空洞中，形成包合物。本 發(fā)明顆粒劑加入環(huán)糊精與甜菊素的混合物后，具有以下特點：藥物與甜菊素被包在環(huán)糊精 的空穴內，從根本上抑制了藥物分子的重結晶，減弱了藥物的吸濕性，減少了霉變，溶解度 增大，